Nature：多动症与这三个基因中的罕见变异相关

注意力缺陷多动障碍（ADHD，俗称多动症）是一种儿童期发病的神经发育障碍，大约影响5%的儿童和2.5%的成年人。尽管目前已发现与疾病相关的常见遗传变异，但罕见变异在ADHD中的作用仍知之甚少。

近日，丹麦奥胡斯大学领导的研究团队通过分析罕见的编码变异，鉴定出与ADHD相关的三个基因，并发现这些基因与其他神经发育疾病相关联。这项研究成果于11月12日发表在《Nature》杂志上。

共同通讯作者、奥胡斯大学的Anders Børglum教授表示：“这项研究为解析ADHD的生物学机制提供了全新且切实可行的方向，因为我们已鉴定出相关的致病基因。这有望指导人们设计出更深入的机制研究，例如确定新的治疗靶点。”

研究人员对8,895名ADHD患者以及53,780名对照个体开展了外显子组测序。他们重点关注了在大脑中表达增强或参与多巴胺能或GABA能神经元功能的基因中的罕见变异。

他们鉴定出三个与ADHD相关的基因，分别是：MAP1A、ANO8和ANK2。他们指出，若个体携带这三个基因的相关罕见变异，则患病风险会增加5.6至15倍。

“我们首次明确指向特定基因，其罕见变异会显著增加ADHD的发病风险，” Børglum解释说，并指出分析中发现的变异很有可能对基因造成了破坏性影响。

在对1,078名欧洲ADHD患者和1,738名对照个体进行结果验证后，研究人员采用免疫沉淀-质谱分析（IP-MS）进行蛋白质组学实验，绘制了与ADHD相关的蛋白质互作网络。

他们报告称，蛋白质网络分析凸显了参与突触功能及其他大脑相关过程的基因。此外，对同时患有ADHD及其他疾病（如自闭症谱系障碍或智力迟缓）的个体进行罕见变异分析后，他们发现与ADHD、精神分裂症和自闭症相关的基因存在重叠。

之后，研究人员将罕见的蛋白截短变异与丹麦的登记数据进行比对，发现这些变异与学习成绩下降、智商评分降低以及社会经济地位降低存在关联，表明导致ADHD的罕见变异可能影响更广泛的大脑发育或相关过程。

共同第一作者、奥胡斯大学生物信息学与统计遗传学博士后研究员Jinjie Duan表示：“这表明，由于存在这些罕见的基因变异，ADHD患者通常面临更大的认知挑战，可能在教育和职业发展上受限。”

研究人员随后将在ADHD罕见变异研究中鉴定出的基因与已发表的GWAS研究中受常见变异影响的基因进行了比较。

他们综合分析了这些罕见变异和常见变异的叠加效应。根据25,895名ADHD患者和37,148名对照的数据，他们构建了50个病例-对照子集，随后对每个子集的多基因风险评分进行测试。总的来说，多基因风险评分强调了常见和罕见变异在预测ADHD风险中的协同作用。

作者指出，“这些结果表明，ADHD是一种多基因疾病，其遗传因素会影响特定的认知领域，这可能给部分个体带来挑战，尤其是在学业背景下。”

“我们的研究为鉴定尚未发现的众多风险基因指明了方向，将推动人们对ADHD病理生理学机制的深入了解，” 他们补充说。