靶向内皮钙信号通路新药VT-109通过激活FOXM1修复程序加速肺损伤修复

本研究针对急性呼吸窘迫综合征（ARDS）缺乏靶向药物治疗的临床困境，开发了新型EB3抑制剂VT-109。研究人员通过NMR引导的合理化设计优化先导化合物，证明VT-109可有效阻断EB3-IP3R3相互作用，抑制病理钙信号传导，同时激活FOXM1依赖性内皮修复程序。在多种临床前ARDS模型（内毒素血症、脓毒症、SARS-CoV-2肺炎等）中，VT-109能快速恢复血管屏障功能、减轻肺水肿、改善肺部结构和功能，显著降低病死率。该研究为ARDS治疗提供了具有广阔治疗时间窗的创新策略。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）作为重症监护病房的主要死亡原因之一，其病理特征表现为非心源性肺水肿和严重低氧血症。尽管医疗技术不断进步，但ARDS的病死率仍居高不下，特别是COVID-19相关ARDS患者预后更差。当前临床治疗主要以支持性护理为主，缺乏特异性靶向药物，开发能够直接修复肺血管屏障功能的创新疗法成为迫切需求。

肺微血管内皮屏障由血管内皮（VE）-钙黏蛋白构成的粘附连接（AJs）维持，这些结构动态平衡的破坏是ARDS病理核心。研究表明，微管相关蛋白末端结合蛋白3（EB3）在炎症刺激下促进肌醇1,4,5-三磷酸受体3（IP3R3）在内质网膜上簇集，导致病理性钙离子释放，进而破坏内皮屏障完整性。基于此机制，研究团队开展了靶向EB3-IP3R3相互作用的创新药物开发。

研究人员采用核磁共振（NMR）引导的合理化设计策略，通过对先导肽EBIN进行结构优化，包括D型氨基酸引入、环化修饰和订书肽策略，成功开发出具有良好理化性质的小分子抑制剂VT-109。该化合物展示出优异的细胞穿透性、血浆稳定性和靶点结合亲和力。

体外实验表明，VT-109能特异性抑制内皮细胞病理钙释放（IC₅₀=109.8±0.26 nM），恢复跨内皮电阻（TEER），促进VE-钙黏蛋白连接重装配。机制研究发现，VT-109通过阻断核因子活化T细胞（NFAT）和核因子κB（NFκB）炎症通路，同时激活FOXM1依赖性修复程序，实现从炎症状态向修复状态的转变。

在多种ARDS动物模型中，VT-109展现出显著治疗效果。在内毒素诱导的肺损伤模型中，VT-109治疗能快速恢复组织液平衡，减轻肺水肿，无论早期还是晚期干预均有效。在盲肠结扎穿孔（CLP）诱导的脓毒症模型中，VT-109单药或联合抗生素治疗均能完全阻断血管渗漏，改善生存率。

特别值得关注的是，在SARS-CoV-2感染模型中，VT-109治疗显著减轻了MA10和WA/2020毒株引起的肺损伤。研究显示，VT-109不影响病毒复制，但能通过恢复内皮屏障功能，促进肺泡Ⅱ型（AT2）向Ⅰ型（AT1）细胞转分化，加速肺组织修复。此外，VT-109还能减轻中性粒细胞浸润，抑制NFATC2核转位，调节免疫平衡。

药代动力学研究显示VT-109具有快速分布和持久肺组织滞留的特点，安全窗较宽（NOAEL=5 mg/kg）。其治疗剂量（0.1-2 μmol/kg）远低于中毒剂量，支持其临床转化潜力。

关键技术方法包括：基于NMR的化合物筛选和结合表征、体外内皮屏障功能评估（钙成像和TEER测量）、多种ARDS动物模型构建（内毒素血症、CLP脓毒症、机械通气损伤、细菌和病毒性肺炎）、肺血管通透性测定（Evans蓝标记白蛋白渗出法）、肺内皮细胞转录组分析（RNA测序）、蛋白表达和定位分析（Western blot和免疫荧光）。

研究结果部分显示：

VT-109的设计与优化：通过结构修饰获得具有优异理化性质的EB3抑制剂，VT-109展示出高结合亲和力和细胞穿透性。

细胞保护作用：VT-109有效抑制病理钙信号，恢复内皮屏障功能，阻断炎症通路同时激活修复程序。

脓毒症肺水肿治疗：VT-109通过FOXM1依赖性机制恢复血管完整性，减轻肺水肿和炎症反应。

病毒性肺炎治疗：VT-109不影响病毒复制但显著改善SARS-CoV-2诱导的肺损伤，促进组织修复。

安全性和药代动力学：VT-109展示出良好的安全窗和肺组织靶向性。

研究结论强调，VT-109通过独特的多重机制协调炎症抑制和组织修复，为ARDS治疗提供了创新解决方案。其作用不限于单一病因，在直接和间接肺损伤模型中均展示出显著疗效，表明靶向内皮钙信号通路是治疗ARDS的普适性策略。该研究不仅阐明了EB3-IP3R3相互作用在ARDS病理中的核心地位，还验证了FOXM1修复程序在内皮屏障恢复中的关键作用。

值得注意的是，VT-109的治疗效果在疾病不同阶段均得以体现，且与现有支持治疗兼容，具有广阔的临床转化前景。这项研究为开发针对血管屏障功能障碍的靶向药物提供了重要范式，有望改变当前ARDS以支持治疗为主的临床格局。