单细胞谱系追踪揭示急性髓系白血病中对FLT3抑制剂的耐药特征及敏感化策略 可购买

FLT3抑制剂对 FLT3-ITD型AML显著有效，但耐药问题突出。本研究通过新型单细胞追踪技术ReSisTrace，发现耐药细胞存在GSPT1等转录特征异常。敲除GSPT1或使用CC-90009等靶向下游通路的药物（vistusertib/linsitinib/meisoindigo），可显著增强 FLT3抑制剂疗效。PDX模型显示联合用药较单药更有效延长生存期。研究揭示了耐药转录特征及多靶点联合策略。

摘要

尽管FLT3抑制剂显著改善了具有FLT3突变的急性髓系白血病（AML）的治疗效果，但耐药性的出现仍然是一个主要挑战。在这里，我们应用了最近开发的单细胞谱系追踪方法ReSisTrace来识别对FLT3抑制剂midostaurin和quizartinib具有内在耐药性或敏感性的AML细胞。对这些细胞的基因表达谱进行比较后，发现了转录耐药性的特征，包括GSPT1基因的上调。利用CRISPR-Cas9介导的敲除技术去除GSPT1基因后，AML细胞对quizartinib治疗的敏感性显著提高。此外，在FLT3-ITD细胞系和原发性AML患者样本中，将小分子化合物CC-90009与FLT3抑制剂联合使用表现出强烈的协同效应。在FLT3-ITD阳性的AML患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中，CC-90009和quizartinib联合使用比单独使用任何一种治疗方式都具有更高的抗肿瘤效果，并且能够延长患者的总生存期。另外，一些能够改变与耐药性特征相反的转录组变化的化合物使细胞重新获得对FLT3抑制剂的敏感性。Vistusertib（mTOR抑制剂）、linsitinib（IGF1R和胰岛素受体抑制剂）以及meisoindigo（IGF1R和Src家族激酶抑制剂）均通过抑制与FLT3致癌信号通路平行或下游的通路，被证实能够增强FLT3突变细胞系和原代细胞对FLT3抑制剂的敏感性。综上所述，这些发现证明了ReSisTrace方法能够揭示血液系统癌症中治疗易感性的潜在转录特征，并为提高FLT3-ITD突变AML患者对FLT3抑制剂的治疗效果提供了策略。