CDK12 缺乏会诱导 BRD4S，通过增强相分离和染色质结合来促进癌症转移 可购买

CDK12缺失通过诱导BRD4内含子多聚腺苷酸化生成BRD4S，增强其相位分离能力，促进TGF-β信号通路基因表达，导致细胞转移，可通过抑制BET或TGF-β通路阻断。

摘要

CDK12在人类癌症中经常发生缺失和/或突变，而CDK12的失活与侵袭性表型相关，包括转移倾向。在本研究中，我们发现CDK12的缺失会诱导BRD4基因发生内含子多聚腺苷化（IPA），从而上调BRD4的短形式（BRD4S）的表达。尽管缺乏全长BRD4（BRD4L）C端特有的无序区域（IDR），BRD4S仍表现出更强的相分离能力。BRD4S的寡聚化通过其碱基相互作用结构域（BID）实现相分离。CUT&Tag和RNA-seq分析显示，BRD4S优先结合到TGF-β信号基因（如TGFB2和LTBP1）的启动子上，从而驱动这些基因的表达。相应地，BRD4S在体外促进了癌细胞的扩散，在体内促进了转移，而这些过程可以通过BET或TGF-β信号通路抑制剂来阻断。总体而言，本研究揭示了CDK12缺失诱导的BRD4基因位点内含子多聚腺苷化现象是BRD4S产生的机制，这一机制在癌症转移中起关键作用，同时也是治疗CDK12缺失癌症的潜在靶点。