本研究针对高危神经母细胞瘤（NB）中铁死亡敏感性异质性的临床挑战，通过靶向代谢化合物筛选发现硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）是逆转铁死亡抵抗的关键靶点。研究人员结合花生四烯酸（AA）补充与SCD1抑制的双重脂质调控策略，并开发AA负载脂质纳米颗粒（AA-LNP）实现肿瘤靶向递送，显著增强磷脂过氧化并抑制小鼠CDX模型肿瘤生长。该研究为基于铁死亡的纳米疗法提供了新思路，发表于《Cell Death & Differentiation》。
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神经母细胞瘤（Neuroblastoma, NB）是儿童最常见的颅外实体肿瘤，约占儿童癌症的8%-10%，但其高风险类型的治疗仍面临巨大挑战。尽管现有多模式治疗方案不断进步，高风险神经母细胞瘤患者的5年无事件生存率仍仅约50%，尤其伴有MYCN扩增等遗传异常的患者易出现复发。近年来，铁死亡（Ferroptosis）——一种由铁依赖的磷脂过氧化触发的程序性细胞死亡形式——被认为在清除常规疗法耐受的癌细胞方面具有潜力。然而，不同神经母细胞瘤模型对铁死亡的敏感性存在显著异质性，这成为其临床转化的主要障碍。为突破这一瓶颈，研究人员在《Cell Death & Differentiation》上发表了最新研究，通过靶向代谢化合物筛选、脂质组学分析与纳米递送系统开发，提出了一种名为“LipidSens”的双重脂质调控策略。该策略通过抑制单不饱和脂肪酸（MUFA）合成关键酶SCD1，同时补充易氧化的多不饱和脂肪酸花生四烯酸（AA），成功逆转了高危神经母细胞瘤的铁死亡抵抗。研究团队运用了以下几项关键技术方法：首先通过靶向化合物库筛选（涵盖铁、氧化还原和脂质代谢相关酶抑制剂）鉴定敏感靶点；利用细胞源性异种移植（CDX）小鼠模型评估体内疗效；采用脂质组学分析细胞与肿瘤组织的磷脂组成；开发AA负载脂质纳米颗粒（AA-LNP）以改善溶解性与肿瘤靶向性；通过免疫组化（如4HNE、Ki67、CD45、TUNEL染色）验证细胞死亡机制与肿瘤微环境变化。Blocking MUFA-synthesis enzyme SCD1 reverts ferroptosis-resistance研究人员首先证实了高危神经母细胞瘤细胞系（IMR-32、SK-N-BE(2)C、SH-SY5Y、SH-EP）对铁死亡诱导剂（如GPX4抑制剂RSL3和系统Xc–抑制剂IKE）的敏感性存在显著差异。通过靶向化合物筛选，发现SCD1抑制剂MF-438能显著增强铁死亡抵抗细胞（如SH-SY5Y）的敏感性。SCD1负责将饱和脂肪酸（SFA）转化为MUFA，减少膜脂氧化风险。临床数据分析进一步显示，SCD1高表达与神经母细胞瘤患者预后不良和晚期疾病阶段相关。敲低SCD1的基因实验验证了其作用特异性，并伴随ACSL4蛋白水平下降。Arachidonic acid potentiates SCD1 inhibition to enhance ferroptosis为提升膜脂氧化潜力，研究人员补充了多种PUFA。其中，游离AA效果最为显著，能提高PUFA/MUFA比值，增加含≥4双键的磷脂（PUFA≥4-PLs）比例。与SCD1抑制联用后，AA通过协同调控脂质组成，引发更强的铁死亡效应，且该过程可被铁死亡抑制剂（Ferrostatin-1、deferoxamine）特异性阻断。相比之下，PUFA磷脂或醚连接磷脂（如plasmalogens）未表现出明显增敏作用。Lipidome and transcriptome profiles predict ferroptosis sensitivity in high-risk NB脂质组学比较显示，CDX肿瘤比体外细胞具有更高的SFA含量和PUFA/MUFA比值，且PUFA2-PLs（含两个PUFA的磷脂）和醚连接PUFA-PLs显著富集。然而，这些脂质特征与铁死亡敏感性无直接关联。转录组分析也表明，关键铁死亡调控基因（如GPX4、SLC3A2、ACSL3）的表达水平无法预测细胞响应差异，提示铁死亡敏感性受多因素动态调节。LNP-based delivery of AA enhances in vivo applicability and tumor targeting为解决AA水溶性差的问题，研究团队开发了AA-LNP。该纳米颗粒粒径均匀（95±10 nm），能有效被细胞摄取，并在体外显著提升铁死亡敏感性。在IMR-32 CDX模型中，静脉或腹腔注射Cy7标记的AA-LNP后，肿瘤区域出现特异性荧光聚集，表明其通过增强渗透与滞留（EPR）效应实现靶向递送。但在SH-SY5Y CDX中未观察到类似积累，提示肿瘤血管差异影响靶向效率。Combination therapy of AA-LNP and SCD1 inhibition induces in vivo ferroptosis sensitization在IMR-32 CDX模型中，AA-LNP与MF-438的联合治疗（LipidSens方案）显著抑制肿瘤生长，且未引起系统性毒性。肿瘤组织检测到脂质过氧化产物4HNE沉积、细胞死亡（TUNEL+）区域扩大、增殖标志Ki67减少及免疫细胞（CD45+）浸润增加。脂质组学证实治疗后肿瘤PUFA/MUFA比值升高，与体外实验一致。本研究首次证实了通过双重脂质调控（抑制MUFA合成、补充PUFA）可重塑细胞膜脂质组成，进而克服高危神经母细胞瘤的铁死亡抵抗。AA-LNP的开发为疏水性铁死亡增敏剂的递送提供了可行方案。尽管肿瘤靶向性存在模型依赖性，但该策略为基于铁死亡的纳米医学奠定了理论基础。未来通过结合靶向配体（如GD2纳米抗体）或联合免疫疗法，有望进一步提升疗效。研究同时强调，铁死亡敏感性不能仅通过转录组或脂质组静态特征预测，需整合多组学动态分析。
