FABP5驱动铁死亡：银屑病炎症机制的新视角与治疗靶点

本研究针对银屑病治疗中部分患者对生物制剂（如抗IL-17/TNF-α）应答不足的临床挑战，揭示了角质形成细胞中脂肪酸结合蛋白5（FABP5）通过促进铁死亡（ferroptosis）加剧皮肤炎症的新机制。研究发现FABP5上调脂质过氧化并抑制GPX4表达，从而驱动疾病进展，为靶向代谢-免疫交叉通路提供了新策略。

银屑病作为一种慢性炎症性皮肤病，长期以来被视为免疫系统过度激活的典型代表。尽管靶向TNF-α、IL-17等细胞因子的生物制剂已显著改善患者症状，约三分之一患者仍面临疗效不足或复发困境。这一临床瓶颈促使科学家超越传统免疫视角，探索更深层的致病机制。近日发表于《Cell Death and Differentiation》的研究首次揭示，脂质分子伴侣FABP5可通过诱导角质形成细胞铁死亡，直接推动银屑病炎症进展，将疾病认知从“免疫紊乱”拓展至“脂质氧化稳态失衡”。

为解析银屑病中角质形成细胞的代谢异常，Mieczkowski等利用可诱导的表皮特异性c-Jun/JunB双敲除（DKO*）小鼠模型，该模型能高度模拟人类银屑病的皮肤及关节病变。通过多组学分析技术（包括转录组与代谢组学），作者发现银屑病病变皮肤中存在FABP5上调和GPX4下调的相反变化。进一步结合药理干预（FABP抑制剂BMS-309403、铁死亡抑制剂liproxstatin-1）及分子检测（4-HNE染色等），明确了FABP5-GPX4轴通过促进脂质过氧化触发铁死亡的因果链条。

FABP5-GPX4轴失衡驱动脂质过氧化

在DKO*小鼠及银屑病患者病灶中，FABP5表达显著升高，而GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）这一关键抗氧化酶的表达被抑制。FABP5作为脂质转运蛋白，将多不饱和脂肪酸（如花生四烯酸）整合至细胞膜磷脂中，其富含双键的结构易受自由基攻击，形成脂质过氧化物。GPX4功能缺失则使细胞无法有效清除这些毒性产物，最终导致铁依赖性细胞死亡——铁死亡。研究通过4-HNE（脂质过氧化标志物）染色证实了病变表皮中氧化损伤的累积。

FABP5位于细胞因子信号下游并放大炎症

值得注意的是，抑制FABP5或铁死亡能显著改善表皮增厚、中性粒细胞浸润等病理特征，但并未降低全身IL-17A或TNF-α水平，提示FABP5作用于细胞因子信号下游。相反，抗IL-17A或抗TNF-α抗体治疗可逆转FABP5上调和GPX4抑制，表明细胞因子与FABP5之间存在正反馈循环：炎症因子诱导FABP5表达，进而通过铁死亡释放更多损伤相关分子，持续激活免疫反应。

FABP5可能通过转录调控抑制GPX4

关于FABP5如何抑制GPX4，研究者提出其可能通过核受体PPARβ/δ或抗氧化转录因子NRF2间接调控GPX4转录。该团队前期研究曾发现p62（KEAP1-NRF2轴调控蛋白）在相同模型中的抗炎作用，暗示银屑病中存在复杂的氧化应激调控网络。

临床转化与生物标志物潜力

循环FABP5在银屑病患者和DKO*小鼠中均升高，提示其可作为连接皮肤病变与全身代谢异常（如血脂异常）的生物标志物。靶向FABP5（如BMS-309403）或铁死亡（如liproxstatin-1）的干预策略，有望与现有生物制剂联用，通过代谢重编程增强疗效并减少免疫抑制风险。

结论与展望

本研究首次将银屑病定义为一种脂质氧化驱动性疾病，而非单纯的免疫紊乱。FABP5-GPX4轴失调导致的铁死亡，不仅是炎症的后果，更是疾病持续恶化的核心引擎。这一发现为银屑病及其他铁死亡相关疾病（如特应性皮炎、放射性皮炎）提供了新的治疗靶点。未来需进一步解析FABP5调控GPX4的具体转录机制，明确触发铁死亡的关键脂质物种，并验证循环FABP5或氧化脂质加合物作为疗效预测指标的可行性。