利拉鲁肽治疗轻中度阿尔茨海默病的IIb期临床试验：认知功能改善与神经保护潜力

本研究针对阿尔茨海默病（AD）多病理机制的特点，开展了为期52周的多中心随机双盲安慰剂对照IIb期临床试验（ELAD），评估GLP-1受体激动剂利拉鲁肽对204例非糖尿病轻中度AD患者的安全性和有效性。结果显示虽然脑葡萄糖代谢（主要终点）无显著改善，但利拉鲁肽组在ADAS-Exec认知评分上表现出显著优势（P=0.01），且MRI显示全脑灰质体积减少减缓（P=0.002）。研究表明利拉鲁肽可能通过神经保护机制延缓AD病程进展，为GLP-1类似物在神经退行性疾病领域的应用提供了重要临床证据。

随着全球人口老龄化的加剧，阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）已成为重大的公共卫生挑战。这种神经退行性疾病以进行性认知功能下降为特征，其病理机制复杂，涉及β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积、Tau蛋白过度磷酸化、神经炎症和突触功能障碍等多个环节。尽管科学界投入大量资源研发AD治疗药物，但针对单一病理靶点的疗法效果有限，促使研究人员转向能够同时影响多个病理过程的多靶点治疗策略。

在众多候选药物中，胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like peptide-1, GLP-1）受体激动剂因其在糖尿病治疗中的成功应用和潜在的神经保护作用而备受关注。这类药物不仅能够调节血糖，临床前研究还显示它们可能通过减少Aβ沉积、抑制Tau蛋白磷酸化、减轻神经炎症等多重机制发挥神经保护作用。利拉鲁肽（liraglutide）作为一种与人类GLP-1有97%同源性的长效类似物，已在2型糖尿病和肥胖症治疗中确立了其安全性 profile，但它在AD患者中的疗效尚需大规模临床试验验证。

在此背景下，Paul Edison教授领导的研究团队在《Nature Medicine》上发表了ELAD研究结果，这是首个评估利拉鲁肽治疗轻中度AD的大规模IIb期临床试验。该研究采用严谨的多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，旨在系统评估利拉鲁肽对AD患者脑葡萄糖代谢、认知功能和脑结构的影响。

研究人员采用了一系列先进的技术方法开展此项研究。他们招募了204名非糖尿病的轻中度AD患者，随机分配到利拉鲁肽组或安慰剂组，进行为期52周的干预。所有参与者均接受了氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（[¹⁸F]FDG-PET）以评估脑葡萄糖代谢率，高分辨率磁共振成像（MRI）用于分析脑体积变化，以及详细的神经心理学评估电池测试认知功能。安全性指标通过记录不良事件和实验室检查进行监测。统计分析采用协方差分析和多水平混合效应模型，针对主要和次要终点进行了全面评估。

患者基线特征

研究共纳入204例患者，每组102例。两组基线人口学和临床特征均衡，平均年龄约71岁，平均MMSE（Mini-Mental State Examination）评分约23.5分，代表典型的轻中度AD人群。169例患者完成了52周研究，治疗组和安慰剂组分别有72例和82例患者提供了可分析的主要终点数据。

主要结局指标

研究的主要终点是脑葡萄糖代谢率的变化，通过[¹⁸F]FDG-PET测量复合脑区（海马、内侧颞叶和后扣带回）的标准摄取值（SUV）。结果显示，治疗52周后，利拉鲁肽组与安慰剂组在脑葡萄糖代谢方面无显著差异（调整后差异=-0.17；95%置信区间：-0.39至0.06；P=0.14）。敏感性分析使用光谱分析方法得出了相同结论。

次要结局指标

在认知功能方面，关键次要终点ADAS-Exec（阿尔茨海默病评估量表-执行功能域）z评分显示，利拉鲁肽组认知功能下降速度显著慢于安慰剂组（差异=0.15；95%置信区间：0.03-0.28；未调整P=0.01）。然而，在日常生活能力（ADCS-ADL）和痴呆严重程度（CDR-SoB）评分上，两组无显著差异。

安全性结果

利拉鲁肽在非糖尿病AD患者中总体安全且耐受性良好。治疗组不良事件总数较高（541例 vs 450例），主要与胃肠道反应相关（占治疗组不良事件的25.5%），这是GLP-1受体激动剂的已知类别效应。值得注意的是，安慰剂组的严重不良事件发生率反而更高（17.6% vs 6.9%），且大多数被认为与研究治疗无关。

探索性结果

脑结构MRI分析显示，利拉鲁肽治疗与全脑灰质体积减少减缓显著相关（差异=7,274 mm³；95%置信区间：2,704.05-11,844.8；未调整P=0.002）。颞叶（P<0.001）、顶叶（P=0.018）和额顶叶（P=0.02）也显示出体积减少减缓的趋势。基于体素的形态测量学（VBM）分析进一步证实了这些发现，显示利拉鲁肽治疗组在多个脑区（包括额叶、顶叶、颞叶、全脑灰质和白质）的体积减少均较安慰剂组缓慢。

研究结论与讨论部分指出，虽然ELAD研究未达到改善脑葡萄糖代谢的主要终点，但在认知功能和脑结构保护方面显示出积极信号。利拉鲁肽治疗显著延缓了ADAS-Exec评估的认知功能下降，并减缓了全脑灰质体积的减少，这些效应在治疗52周时更为明显，提示GLP-1类似物可能需要较长时间才能显现神经保护作用。

这种保护机制可能与利拉鲁肽的多靶点作用有关。临床前研究表明，利拉鲁肽可通过PI3K/Akt/GSK-3β信号通路减少Tau蛋白磷酸化，减轻神经炎症，改善突触功能，这些都可能减缓脑萎缩并最终保护认知功能。研究还发现，利拉鲁肽对脑体积的保护作用与胰岛素受体底物1（IRS-1）的表达分布相似，间接提示药物可能通过调节脑内胰岛素信号通路发挥作用。

未能观察到脑葡萄糖代谢改善可能有多种解释。患者在最后一次给药3天后进行PET扫描，以消除利拉鲁肽的急性药理效应，这可能影响了结果。此外，研究中纳入了MMSE评分较低（<18）的晚期AD患者，这些患者已有严重代谢低下，可能难以从治疗中获益。微胶质细胞激活状态的改变也可能影响[¹⁸F]FDG信号。

该研究的重要意义在于为AD治疗提供了新的思路。与目前主要针对Aβ病理的单靶点疗法相比，利拉鲁肽代表了一种多靶点治疗策略，可能更适合AD的多因素病理本质。研究证实了利拉鲁肽在AD人群中的安全性，为未来更大规模临床试验奠定了基础。此外，GLP-1类似物作为一类已广泛用于糖尿病和肥胖症治疗的药物，其重新定位（repurposing）用于神经退行性疾病治疗具有明显的实用价值和时间优势。

研究的局限性包括样本量因脱落而小于原计划，人群多样性不足（大多数为白人），以及缺乏Aβ和Tau生物标志物数据。未来研究需要更长的观察期、更广泛的人群和更全面的生物标志物评估，以充分了解利拉鲁肽在AD治疗中的潜力。

总之，ELAD研究为GLP-1受体激动剂治疗AD提供了重要的II期临床证据，虽然主要终点未达到，但认知功能和脑结构保护的积极信号支持继续进行更大规模的III期临床试验。这一研究不仅推进了利拉鲁肽在AD领域的应用，也为开发针对神经退行性疾病的多靶点治疗策略提供了有价值的方向。