组合免疫疗法后HIV-1控制的相关性研究：一项揭示CD8+ T细胞关键作用的机制探索

本研究针对实现艾滋病功能性治愈的难题，探讨了联合免疫疗法（包含治疗性疫苗、TLR9激动剂和bNAbs）对HIV-1感染者停用抗逆转录病毒治疗（ART）后病毒控制的影响。研究发现在10名参与者中，有7人实现了停药后病毒控制，且这种控制与病毒反弹早期CD8+ T细胞的强劲增殖反应显著相关。该成果为优化联合免疫疗法策略以诱导持久的ART-free HIV缓解提供了概念验证和重要方向。

尽管有效的抗逆转录病毒治疗（ART）能够抑制艾滋病病毒（HIV-1）的复制，但一旦停药，病毒通常会迅速反弹。因此，寻找能够诱导持久ART-free病毒控制（即“缓解”）或甚至清除病毒（即“治愈”）的策略，是艾滋病研究领域的重大挑战和终极目标。过去的研究尝试了多种单一策略，例如治疗性疫苗、潜伏期逆转剂或广泛中和抗体（broadly neutralizing antibodies, bNAbs），但效果均有限，未能实现稳定、广泛的控制。受到非人灵长类动物模型中组合疗法成功经验的启发，研究人员开始探索将多种干预措施联合使用，以期协同作用，更有效地调动宿主免疫系统来控制病毒。

在此背景下，由Steven G. Deeks和Rachel L. Rutishauser共同领导的研究团队在《Nature》杂志上发表了一项重要的概念验证性临床研究。该研究首次在HIV-1感染者中测试了一种包含三种干预措施的组合免疫疗法：首先是靶向HIV Gag保守元件的DNA疫苗初免/MVA疫苗加强；接着在ART抑制期间联合使用两种bNAbs（10-1074和VRC07-523LS）和一种Toll样受体9（TLR9）激动剂（lefitolimod）；最后在ART中断前再次输注bNAbs。研究的主要目标是评估该方案的安全性，及其能否在ART中断后诱导病毒控制，并深入探索其背后的免疫学相关因素。

研究人员为开展此项研究，招募了10名长期接受ART治疗且病毒抑制良好的HIV-1感染者，组成单臂临床试验队列。研究过程中综合运用了多种关键技术方法，包括：临床病毒学监测（血浆HIV-1 RNA载量检测）、免疫学评估（如流式细胞术进行细胞内细胞因子染色以分析HIV特异性T细胞反应、质谱流式细胞技术进行高维免疫表型分析）、病毒学检测（如液滴数字PCR评估HIV DNA储备库）、药代动力学分析（监测bNAbs血浆浓度）以及病毒表型药敏试验等。

研究结果

组合免疫疗法促进干预后HIV控制

研究结果显示，该组合免疫疗法总体上是安全且可耐受的。在ART中断后，10名参与者中有7人（70%）表现出非典型的病毒反弹动力学，实现了干预后控制。其中1名参与者在停药超过18个月后仍未检测到病毒反弹（无病毒血症控制者），另外6名参与者（病毒血症控制者）在经历缓慢的初始反弹后，病毒载量在数月内维持在约1,000拷贝/毫升左右的低水平设定点。相比之下，另外3名参与者（非控制者）则表现出典型的快速病毒反弹。与历史数据或同期未接受干预的观察性队列相比，该研究中控制者的比例显著更高。特别值得注意的是，病毒反弹的斜率（从反弹到峰值病毒载量的上升速率）在干预后的控制者中甚至低于那些在开始ART前就已知是自发控制者的个体。

bNAb暴露量与干预后控制结局无关

研究人员进一步分析了bNAb的药代动力学（PK）和病毒对bNAb的表型敏感性是否与控制相关。结果发现，较高的bNAb暴露量（药时曲线下面积，AUC）与较晚的病毒反弹时间存在趋势性关联，但与ART中断后的病毒设定点无关。同样，TLR9激动剂lefitolimod的给药次数也与病毒设定点没有相关性。这表明，bNAbs可能主要通过延迟病毒反弹为免疫系统争取时间，而最终的病毒控制可能更多依赖于宿主免疫反应的增强，而非bNAbs的直接抗病毒作用。

对HIV储备库的影响有限

通过液滴数字PCR（IPDA）测量细胞相关的HIV DNA发现，参与者基线时的完整前病毒水平普遍较低，且在整个研究干预期间未观察到一致性的变化。同样，细胞相关的HIV RNA转录本水平也处于低位且稳定。这表明，在本研究人群中（多数为早期治疗者，储备库较小），该组合疗法并未能显著缩小或激活HIV储备库。然而，那名无病毒血症控制者确实拥有极低的储备库水平，提示极早启动ART可能为后续干预成功创造了有利条件。

干预后HIV控制与病毒反弹早期强劲的干细胞样记忆性、活化/增殖性CD8⁺ T细胞反应相关

这是本研究最核心的发现。通过高维免疫表型分析，研究人员发现，在病毒反弹的早期阶段（即病毒载量尚未完全飙升时），干预后控制者与非控制者之间的关键差异在于CD8⁺ T细胞的反应。具体而言：

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  强劲的早期增殖反应：仅在干预后控制者中，观察到循环中活化的、表达Ki-67（一种细胞周期标记）的非初始CD8⁺ T细胞频率在反弹早期显著增加。
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  干细胞样记忆特征：这些被激活的CD8⁺ T细胞中，有相当一部分同时高表达转录因子TCF-1（T cell factor 1），这是T干细胞/记忆细胞的标志，预示着强大的增殖和分化潜力。
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  与病毒控制负相关：反弹早期Ki-67⁺ CD8⁺ T细胞的频率、以及Ki-67⁺细胞中TCF-1⁺细胞的比例，均与后续建立的较低病毒设定点呈负相关。也就是说，早期CD8⁺ T细胞反应越强、越具有干细胞样特性，后续的病毒控制就越好。

研究结论与意义

本研究首次在人体中证明，联合免疫疗法（治疗性疫苗、TLR9激动剂和bNAbs）能够在相当大比例的HIV感染者中诱导出ART中断后的病毒控制。更重要的是，研究揭示了这种控制与病毒反弹早期宿主体内产生的一种强劲的、具有干细胞样记忆特征的CD8⁺ T细胞增殖反应密切相关。

这项研究的发现具有多重重要意义：

1. 1.
   提供了概念验证：它强有力地证明，通过合理的组合策略调动宿主免疫系统，实现HIV的功能性缓解是可行的。
2. 2.
   指明了关键机制：研究首次将干预后的控制与反弹早期CD8⁺ T细胞的特定反应特征联系起来，为未来优化免疫疗法提供了明确的靶点和评估指标。强调生成具有TCF-1⁺干细胞样特性的HIV特异性CD8⁺ T细胞的重要性，这与慢性病毒感染控制和癌症免疫治疗中的最新理念相吻合。
3. 3.
   指导未来研究：研究结果支持继续优化联合免疫策略，并建议未来的临床试验应重点关注如何更好地诱导这种高效、持久的CD8⁺ T细胞反应。同时，研究也提示，参与者的基线特征（如治疗时机、HLA类型）可能影响干预效果，需要在更大规模的研究中加以考虑。

尽管本研究存在样本量小、单臂设计等局限性，但其开创性的发现为艾滋病治愈研究领域注入了新的活力，标志着我们从单纯抑制病毒向通过免疫重建实现功能性控制迈出了关键一步。