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个体发育决定NUP98::NSD1驱动的小儿急性髓系白血病的致癌潜能、谱系层次与治疗反应

时间：2026年3月3日
来源：Cancer Discovery

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这篇综述揭示了个体发育时序是小儿急性髓系白血病（AML）生物学和治疗反应的关键决定因素。研究利用新型人源化模型，系统阐述了造血干细胞（HSC）的个体发育阶段（从胎儿到成年）如何深刻影响NUP98::NSD1融合癌基因的致癌能力、白血病干细胞（LSC）的干性特征、谱系层级以及对治疗（如阿糖胞苷和menin抑制剂）的敏感性。研究表明，针对胎儿来源白血病细胞的特定代谢弱点（如氧化磷酸化OXPHOS）可为这种侵袭性疾病亚型提供新的治疗策略。

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个体发育特异性决定NUP98::NSD1的致癌潜能
研究首先探究了造血干细胞和祖细胞（HSPC）的个体发育阶段对NUP98::NSD1驱动的白血病转化起始的影响。研究者比较了来自人类胎儿肝脏（FL）、脐带血（CB）、以及儿科和成人骨髓（BM）的HSPC。通过CRISPR/Cas9介导的基因组编辑，在染色体11的NUP98和染色体5的NSD1自然断裂点处诱导染色体易位，在各个发育阶段的CD34+HSPC中产生框内NUP98::NSD1融合。结果发现，NUP98::NSD1阳性的FL来源HSPC克隆表现出强烈的选择性优势，在第四周时，NUP98::NSD1和NUP98::NSD1/WT1ko（WT1敲除）组中阳性克隆比例分别增至57%和89%。CB来源的HSPC也显示出类似的阳性选择趋势，但富集程度较低。相比之下，来自儿科和成人BM的NUP98::NSD1阳性克隆则没有显示出阳性选择的证据。单细胞染色质可及性基因分型（GoT-ChA）分析显示，在体外培养四周后，FL和CB来源的、经过NUP98::NSD1/WT1ko编辑的HSPC中，融合阳性细胞在最原始的巨核-红系祖细胞（MEP）簇中扩增。转录因子（TF）基序富集分析表明，FL和CB编辑的HSPC显示出基本不同的TF富集模式，提示融合蛋白以发育阶段特异性的方式驱动不同的表达程序来启动白血病。
NUP98::NSD1融合与WT1敲除共同启动具有增强白血病传播和干细胞特征的AML
接下来，研究在体内部署了CRISPR/Cas9工程化的、处于不同发育阶段的HSPC，建立了人源化异种移植小鼠模型。结果显示，表达NUP98::NSD1的FL细胞表现出显著增强的自我更新能力。与对照FL异种移植物相比，NUP98::NSD1和NUP98::NSD1/WT1ko FL异种移植物的白血病起始细胞频率高出50倍以上。重要的是，次级FL NUP98::NSD1/WT1ko异种移植小鼠含有显著更高比例的CD34+CD117+干细胞和祖细胞，以及相对增加的CD19+淋巴样细胞，表明WT1缺失增强了干性并改变了谱系层级。
当使用CB和成人BM来源的HSPC进行实验时，发现NUP98::NSD1需要WT1功能缺失这样的合作突变才能在CB细胞中诱导白血病发生，而NUP98::NSD1单独似乎足以在FL来源的HSPC中启动AML。NUP98::NSD1编辑的BM来源HSPC则完全无法产生融合阳性的原发性异种移植物，表明即使有WT1功能缺失，也无法转化BM来源的HSPC。这些结果强调了NUP98::NSD1驱动的AML的发育特异性，其转化能力仅限于胎儿和早期出生后窗口期，并随HSPC年龄增长而逐渐丧失。
单细胞分析揭示NUP98::NSD1驱动的AML中独特的转录和表观遗传景观
研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）和单细胞染色质可及性测序（scATAC-seq）深入解析了白血病干细胞（LSC）的分子特征。分析发现，与对照组和WT1ko组异种移植物主要包含淋巴样细胞不同，NUP98::NSD1和NUP98::NSD1/WT1ko FL异种移植物显著富集了HSPC和髓系谱系细胞https://aacr.silverchair-cdn.com/aacr/content_public/journal/cancerdiscovery/16/3/10.1158_2159-8290.cd-25-0556/2/m_cd-25-0556_f3.png?Expires=1775464454&Signature=icFfMWdK9YPnCNTGK7NkirOtROlomRG-0R3Zy8eIQYgrEkCH1jylagKg~Otk9ZbgmI7Z2eb2Gq860ZWDM0cFwts1fQ5isQWjKuI4F4ooiUaLnBEwOR6BB3yFcwpPdbTz8mP3jzW6gpIKfahXER5Cw3Eeeb4wUMNSP5WK-j5ouDfon7zahdeZHrce2JydJ9CVU9stBR87RJ7rFnVSbw0PIKBb6y6HhdOKmq9vKWI1oSkqXk~t~x-135gSCky5cneSlvCHe8iTLNHlRcG9dN103JBRlWDo3hxgA~ehfaFzdNPrBsp56Qae9XwxXwH6QTEGO63oGhcJiX4s-xhR~TfRZw&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA" caption="">
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