在罕见病治疗领域，脊髓性肌萎缩症(Spinal Muscular Atrophy, SMA)一直是最具挑战性的神经肌肉疾病之一。这种由5号染色体上SMN1(Survival Motor Neuron 1)基因双等位基因突变导致的疾病，会引起运动神经元功能丧失和进行性肌肉萎缩。虽然目前已有三种疾病修饰疗法获批，包括鞘内给药的nusinersen、口服的risdiplam以及静脉给药的onasemnogene abeparvovec，但临床实践中仍存在诸多未满足的需求。
特别是对于那些年龄超过2岁或体重超标的患者，他们往往无法接受静脉onasemnogene abeparvovec治疗。此外，部分患者可能因长期治疗效果减退、耐受性问题或给药便利性等因素，需要从现有治疗转换为其他方案。正是基于这些临床痛点，研究人员开展了名为STRENGTH的3b期临床试验，探索鞘内给药的onasemnogene abeparvovec(OAV101IT)在经治SMA患者中的安全性和有效性。这项发表在《Nature Medicine》的重要研究，首次系统评估了OAV101IT在既往接受过nusinersen或risdiplam治疗的2-18岁SMA患者中的应用价值。研究采用开放标签、单臂、多中心设计，历时52周，为基因治疗在经治患者群体中的转化应用提供了关键证据。研究方法上，该试验在9个国家的13个研究中心开展，采用严格的纳入排除标准筛选参与者。关键实验技术包括鞘内给药技术、运动功能量表评估(HFMSE和RULM)、 caregiver experience评估(ACEND)以及系统的安全性监测。研究采用混合效应模型重复测量(Mixed Model with Repeated Measurement, MMRM)进行统计分析，确保结果可靠性。主要终点：安全性所有27名参与者均经历了至少一次不良事件(Adverse Event, AE)，最常见的是鼻咽炎(55.6%)、发热(51.9%)和呕吐(48.1%)。48.1%的参与者出现了治疗相关AE，主要包括呕吐(22.2%)、头痛(14.8%)和发热(11.1%)。严重不良事件(Serious Adverse Event, SAE)发生率为14.8%，主要为呼吸道感染相关。特别关注的不良事件(Adverse Event of Special Interest, AESI)包括短暂性血小板减少症(29.6%)、肝毒性(14.8%)以及可能提示背根神经节(Dorsal Root Ganglia, DRG)毒性的症状(7.4%)。值得注意的是，没有导致死亡或研究中止的AE发生。次要终点：运动功能运动功能评估显示，从基线到第52周，Hammersmith功能运动量表扩展版(Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded, HFMSE)评分平均变化为0.17分，最小二乘均值(Least Squares Mean, LSM)变化为1.05分。修订版上肢模块(Revised Upper Limb Module, RULM)评分平均变化为0.29分，LSM变化为0.59分。这些结果表明，治疗后患者运动功能保持稳定。照顾者体验照顾者体验评估(Assessment of Caregiver Experience with Neuromuscular Disease, ACEND)总分从基线到第52周的平均变化为1.43分，调整后的LSM变化为1.06分，显示照顾者负担保持稳定。探索性终点：运动里程碑在完成研究的24名参与者中，70.8%在第52周时表现出与基线相同的运动里程碑。4名参与者在第52周时未表现出基线时观察到的里程碑，但其中3名在其他访视时间点表现出这些里程碑。
事后分析按症状出现年龄分层的分析显示，无论症状出现在6个月及以下还是6个月以上，HFMSE变化均表现一致的治疗效果。对于接受附加治疗的参与者，仅包含接受附加治疗前访视数据的分析结果与全分析集结果相似。研究结论与讨论部分强调，STRENGTH研究首次证实了OAV101IT在经治SMA患者中的安全性特征与初治患者一致，没有发现新的安全性问题。尽管研究存在开放标签设计、缺乏匹配对照组等局限性，但结果为临床实践提供了重要参考。该研究的重大意义在于，随着SMA疾病修饰治疗在全球范围内的推广应用，大多数可能接受OAV101IT治疗的患者都将是经治患者。STRENGTH研究填补了这一关键空白，为临床医生转换治疗方案提供了循证依据。研究显示的运动功能稳定化对于SMA患者具有重要临床价值，调查研究表明97%的参与者认为功能稳定至关重要，其中81%认为这是重大治疗进展。总之，STRENGTH研究证实了OAV101IT在广泛经治SMA患者中的良好安全性和功能稳定效果，为这一难治性患者群体提供了新的治疗选择。由Jennifer M. Kwon等国际专家团队完成的这项研究，标志着SMA基因治疗领域的重要进展，为个体化治疗策略的制定提供了新思路。
