作用于细菌胞质受体ALPK1的激动剂能够诱导抗肿瘤免疫反应

靶向天然免疫增强癌症免疫治疗研究，发现ALPK1受体激动剂UDSP-Hep通过调控CXCL10/CCL2介导CD8+ T细胞、树突状细胞和巨噬细胞的抗肿瘤免疫应答，协同检查点抑制剂且不诱导T细胞凋亡，较STING激动剂具有更特异的肿瘤抗原呈递和免疫记忆功能。

摘要

针对先天免疫机制在癌症免疫治疗中具有巨大潜力，尤其是在提升检查点抑制剂的效果方面。然而，使用具有前景的先天受体TLRs和STING的激动剂时面临诸多挑战。本文研究了细菌ADP-庚糖（ADP-Hep）所激活的α-激酶1（ALPK1）受体的抗肿瘤作用。用ADP-Hep处理小鼠可诱导多种促炎因子（如CXCL10和CCL2）的产生，并激活依赖ALPK1的抗肿瘤免疫反应。携带ALPK1（T237M）功能获得性突变的小鼠也能排斥移植的肿瘤。通过药物化学方法，我们发现了一种效力更强的类似物UDSP-Hep。与ADP-Hep不同，UDSP-Hep能够识别与小鼠易患细菌性结肠炎相关的ALPK1基因多态性。UDSP-Hep表现出更强的ALPK1介导的抗肿瘤效果，并能与检查点抑制剂产生协同作用。这种效应需要CD8⁺ T细胞、树突状细胞（DCs）和巨噬细胞的参与，且对阻断CXCL10或CCL2功能的抗体敏感。ALPK1激动剂能激活树突状细胞进行交叉呈递，从而促进肿瘤引流淋巴结中肿瘤特异性T细胞的扩增。与非免疫细胞相比，ALPK1在免疫细胞中的表达范围更广，并具有独特的炎症特征。UDSP-Hep在刺激肿瘤细胞抗原呈递、巨噬细胞-树突状细胞交叉免疫以及保护性记忆T细胞的分化方面优于STING激动剂，同时不会诱导T细胞凋亡。我们的研究阐明了ALPK1激动剂的抗肿瘤机制，并表明其在癌症免疫治疗中的潜在应用价值。