研究人员系统阐述了哺乳动物半乳糖凝集素（Galectin, Gal）家族的结构分类、分子互作机制及其在生理病理过程中的调控功能。该家族包含原型（prototype）、串联重复型（tandem-repeat）及嵌合型（chimeric）三类结构亚型，其保守的碳水化合物识别结构域（carbohydrate recognition domain, CRD）特异性结合β-半乳糖苷，通过多价交联糖缀合物介导下游信号。在肿瘤生物学中，Gal-1与Gal-3通过激活VEGFR2/ERK、整合素/FAK及Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）通路促进血管生成、上皮-间质转化（EMT）及癌症干细胞（CSC）干性维持；同时通过与TIM-3、PD-1、LAG-3等免疫检查点受体相互作用诱导效应T细胞凋亡、扩增调节性T细胞（Treg），驱动免疫逃逸。在心血管疾病中，Gal-3通过TGF-β非依赖途径激活成纤维细胞分化并增强胶原交联，是心力衰竭预后的关键生物标志物；Gal-2则通过TLR4/NF-κB轴促进M1型巨噬细胞极化，参与动脉粥样硬化的进展。神经退行性疾病研究显示，Gal-1与Gal-8通过抑制小胶质细胞MAPK/NF-κB炎症轴及启动选择性自噬发挥神经保护作用，而Gal-3与Gal-9则加剧tau蛋白聚集及神经元吞噬。代谢性疾病中，Gal-3通过结合胰岛素受体（InsR）抑制IRS1/PDK1/AKT磷酸化，介导胰岛素抵抗。针对上述机制，研究人员开发了包括硫代二半乳糖苷（TDG）衍生物、植物改性果胶及变构抑制剂在内的多种Gal靶向策略，其中TD139（GB0139）及GR-MD-02已进入特发性肺纤维化与非小细胞肺癌的临床评估阶段。该研究强调了Gal家族作为多效性药物靶点在精准医疗中的应用潜力。
半乳糖凝集素家族依据其结构特征被划分为三个主要类别。原型半乳糖凝集素包括Gal-1、-2、-5、-7、-10、-11、-13、-14、-15和-16，均含有一个单一的碳水化合物识别结构域（CRD）。串联重复型半乳糖凝集素涵盖Gal-4、-6、-8、-9和-12，拥有两个由肽链连接且同源的CRD。嵌合型半乳糖凝集素目前仅由Gal-3代表，除单一CRD外，其N端还包含一个富含脯氨酸、甘氨酸及酪氨酸的结构域，该结构域介导其发生寡聚化。从分子组装层面观察，原型成员主要以单体或非共价同源二聚体形式存在，串联重复型形成异二聚体，而Gal-3则可组装成五聚体。这些结构差异决定了各成员在糖配体识别及信号转导中的特异性。
在细胞内与细胞外功能分布方面，半乳糖凝集素缺乏N端信号肽，因此不进入经典的内质网-高尔基体分泌途径，而是通过非经典分泌途径释放至胞外。胞内半乳糖凝集素参与前体mRNA剪接、细胞周期调控及线粒体稳定性维持；胞外半乳糖凝集素则通过交联细胞表面糖缀合物，激活受体酪氨酸激酶及整合素信号，调控细胞增殖、迁移与死亡。值得注意的是，Gal-1的活性严格受氧化还原状态调控，氧化条件下形成的分子内二硫键会阻断其糖结合能力并抑制二聚化，而β-半乳糖苷配体可稳定其还原态以促进功能性二聚体的形成。
在免疫调节领域，半乳糖凝集素构成了肿瘤免疫逃逸的关键机制。Gal-1通过结合CD45、CD43及CD7等糖蛋白，选择性诱导Th1和Th17细胞凋亡，同时扩增Foxp3+调节性T细胞，塑造Th2偏倚的免疫抑制微环境。Gal-3通过其特有的NWGR抗凋亡基序抑制线粒体膜通透化，阻断内源性凋亡途径；此外，它还能干扰PD-1/PD-L1相互作用，维持免疫检查点的抑制信号。Gal-9与Tim-3的结合不仅诱导效应T细胞钙内流及caspase依赖性凋亡，还在急性髓系白血病中形成自分泌刺激环以维持白血病干细胞的自我更新能力。这些免疫调控功能使得半乳糖凝集素成为克服免疫检查点抑制剂耐药的潜在靶点。
在血管生成与肿瘤转移过程中，半乳糖凝集素通过整合素与生长因子受体的交联发挥核心作用。Gal-1作为神经纤毛蛋白-1（NRP1）的新型配体，可在低VEGF环境下激活VEGFR2/ERK信号，驱动内皮细胞管状形态发生。Gal-3则通过聚类整合素αvβ3激活粘着斑激酶（FAK）通路，并促进内皮型一氧化氮合酶（eNOS）介导的内皮通透性增加。Gal-8通过结合CD166（ALCAM）及多种整合素，刺激毛细血管形成并增强肿瘤细胞的侵袭能力。在转移级联反应中，Gal-1与Gal-3分别通过TGF-β1/Smad及Rac1/FAK信号通路上调基质金属蛋白酶（MMP）的表达，降解细胞外基质，从而促进上皮-间质转化及循环肿瘤细胞的外渗定植。
关于细胞命运决定，半乳糖凝集素表现出双重调控特性。在肿瘤细胞中，Gal-3通过抑制GSK-3β活性阻止β-catenin的泛素化降解，持续激活Wnt信号以维持癌症干细胞的干性特征；其还通过EGFR/c-Myc/Sox2轴及Notch1信号通路强化肿瘤起始细胞的致瘤能力。相反，在免疫细胞中，Gal-1及Gal-8倾向于诱导凋亡，前者通过AP-1转录因子激活促凋亡程序，后者则通过磷脂酶D-磷脂酸（PLD-PA）信号激活ERK1/2并抑制蛋白激酶A（PKA），最终触发caspase级联反应。这种细胞类型依赖的功能差异凸显了靶向治疗的复杂性。
在代谢重编程与自噬调控方面，半乳糖凝集素充当了细胞应激反应的传感器。Gal-8作为胞质危险受体，能够识别破损内体或溶酶体暴露的聚糖，进而招募核点蛋白52（NDP52）启动选择性自噬（异噬）以清除病原体及受损细胞器。同时，Gal-8与溶酶体mTOR调控复合物GALTOR相互作用，导致mTORC1失活并诱导自噬。Gal-3在脂多糖（LPS）刺激下可稳定Rag GTP酶-Ragulator复合物，上调GLUT1、HK2及PKM等糖酵解基因的表达，促进有氧糖酵解以支持肿瘤细胞的快速增殖。
针对纤维化疾病，不同半乳糖凝集素亚型表现出截然相反的功能。Gal-1与Gal-3是促进纤维化的核心介质，前者通过TGF-β1/Smad信号增强平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的表达及胶原沉积；后者则通过抑制GSK-3β磷酸化激活β-catenin核转位，并诱导M2型巨噬细胞极化，形成促进纤维生成的旁分泌环路。与之相对，Gal-8在急性肾损伤模型中显示出保护性作用，其缺失会导致Th17免疫浸润加剧及胶原蛋白过度沉积。
在临床转化应用层面，靶向半乳糖凝集素的干预策略主要分为竞争性CRD抑制、变构抑制及抗体中和三类。小分子抑制剂如TD139（GB0139）已进入特发性肺纤维化的临床试验；GB1211作为高亲和力Gal-3拮抗剂，正在评估其与阿替利珠单抗联用治疗非小细胞肺癌的效果。植物来源的改性柑橘果胶（MCP）及其衍生物Belapectin（GR-MD-02）能够通过结合Gal-3的CRD重塑肿瘤免疫微环境，增强CD8+T细胞浸润并抑制Treg功能。此外，基于calixarene骨架设计的变构抑制剂（如0118/OTX008）可诱导Gal-1发生构象变化，非竞争性地阻断其糖配体结合能力。尽管临床前数据令人鼓舞，但药代动力学局限、脱靶毒性风险及家族成员间的功能代偿仍是未来药物开发需要解决的主要挑战。
