Cell：14种蛋白质标志物可提前五年预测肺癌风险

弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院的研究人员近日从血液中鉴定出一组由14种蛋白质组成的标志物，可预测未来五年内罹患肺癌的风险。

通过将这种蛋白质特征与炎症诱发癌症的机制相结合，研究团队能够识别出高风险人群，为其提供药物干预以阻止肺癌发生。

这项研究成果于6月4日发表在《Cell》杂志上，向精准的癌症预防迈出了重要一步。

随着年龄增长，我们的细胞会积累致癌突变，但仅凭突变通常不足以引发肿瘤。可能需要环境诱因（如暴露于二手烟等空气污染），才能促使突变细胞发展为癌症。

目前，肺癌筛查仅面向特定年龄段且有吸烟史的人群，遗漏了不吸烟者以及暴露于高浓度污染物中、同样可能面临患病风险的人群。

基于此前研究表明空气污染可引发炎症并激活携带突变的休眠细胞从而诱发癌症，研究团队旨在寻找一种能更准确预测肺癌的炎症标志物，进而超越目前仅基于年龄和吸烟等因素的风险评估。

研究人员运用机器学习技术分析了48,000多名英国生物样本库参与者的血浆蛋白数据，并结合匹配的癌症病历，识别出后来确诊肺癌的患者。

除了年龄、吸烟状况及既往肺部疾病史外，机器学习算法从血液中鉴定出14种关键蛋白质，可预测未来五年内肺癌的发病风险。研究团队利用全球八个数据集对这一蛋白质特征进行了验证，发现在所有队列中，这一特征在后来确诊肺癌的患者体内均更高。

对患者和动物模型的分析表明，这种特征并非源自肿瘤本身，而是反映了癌症发生前肺部炎症环境的改变。这些标志物在后来患上特发性肺纤维化或慢性阻塞性肺病的人群中同样升高，表明其可能反映了一种共同的、疾病前期的肺部炎症状态。

从炎症到预防

该实验室早期的研究表明，空气污染会触发肺部免疫细胞释放一种名为白细胞介素-1β（IL-1β）的炎症信号，这种信号能唤醒携带致癌突变的休眠细胞。

在本研究中，他们发现污染暴露会同时增加特征蛋白的水平，并促进“KAC细胞”群体的增长——这是一种适应性细胞状态，通常在机体受损时出现，但若存在突变，也可能发生癌变。

研究人员证实，来自多种不同肺细胞类型的突变细胞在癌变过程中均会进入相同的KAC状态，且空气污染会扩大这一KAC细胞库并增强14种蛋白特征的表达。

他们还发现，与空气污染相关的IL-1β存在时，这种特征的组成成分会增加。在暴露于污染环境的小鼠中阻断IL-1β可减少KAC细胞数量并延缓早期肿瘤发展，这表明抗IL-1β药物有望预防肺部出现这种炎症信号的人患上肺癌。

癌症预防策略

2017年，诺华公司的CANTOS试验测试了IL-1β抑制剂卡那单抗（canakinumab）在预防心血管疾病方面的效果，并作为一项探索性发现报告称，该药物也能降低肺癌发病率。然而，在人群层面，其获益幅度有限，这限制了其在非特定人群中作为预防策略的应用。

研究人员重新分析了4,651名CANTOS试验参与者的数据，发现14种蛋白质标志物基线水平较高的人群能从卡那单抗中显著获益，其肺癌风险几乎减半。仅针对标志物水平较高的人群进行筛选后，预防一例肺癌需要治疗的病例数（NNT）为55，与他汀类药物等成熟的心血管预防策略相当。

共同第一作者、伦敦大学学院（UCL）临床博士生Tej Pandya表示：“我们利用机器学习技术分析了超过48,000人的血浆数据，从而鉴定出这组14种蛋白质的生物标志物。令人惊叹的是，我们与全球80多位合作者共同验证了该标志物在八个数据集中的有效性。”

“通过与实验室科学家紧密合作，利用小鼠模型深入解析生物学机制，我们证实该标志物反映了癌症定植前肺部炎症环境的改变。这一概念验证表明，未来有望利用该标志物为肺癌高危人群提供预防性治疗。”

共同通讯作者、弗朗西斯·克里克研究所的Charlie Swanton教授表示：“发现肺部炎症状态的信号，让我们观察到这一预防治疗的‘黄金窗口期’。”

“这项研究支持了一个相对新颖的观点：某些常见的年龄相关性疾病具有共同的、无症状的炎症状态。我们认为，这组生物标志物未来有望帮助预测并预防肺癌及其他肺部疾病。”