MTF1抑制胃癌中铁死亡与铜死亡协同增效作用及其机制研究

本刊推荐：为解决胃癌治疗抵抗难题，贾团队开展MTF1调控铁死亡与铜死亡协同增效作用的研究，发现MTF1通过转录激活FTH1和TRIM31抑制铁死亡，并通过CA2介导的铁硫簇组装抑制铜死亡，为金属离子协同治疗提供新靶点。

当胃癌细胞对传统疗法产生抵抗时，科学家将目光投向金属离子介导的新型细胞死亡方式。铁离子通过芬顿反应诱发脂质过氧化导致铁死亡，铜离子则通过靶向线粒体TCA循环蛋白引发铜死亡。这两种死亡通路在胃癌中存在奇妙关联，而金属调节转录因子1（MTF1）正是调控这一协同作用的关键分子。

为探究其机制，研究团队采用多层次实验策略：通过体外GC细胞系模型验证基因功能，利用裸鼠移植瘤模型进行体内药效评估，并结合临床样本分析靶点表达相关性。关键技术包括基因敲降/过表达、蛋白质免疫印迹、免疫组化染色以及铁/铜离子浓度检测等。

协同死亡通路的发现

研究人员将铁死亡诱导剂FINO2与铜死亡诱导剂ES-Cu联用，发现可显著增强胃癌细胞对两种死亡方式的敏感性。机制上，FINO2促使铁离子超载产生羟基自由基攻击细胞膜，ES-Cu则通过FDX1介导的铜还原破坏线粒体功能。这种协同效应可被MTF1过表达所阻断。

MTF1的双重调控机制

在铁死亡方面，MTF1通过转录上调铁蛋白重链（FTH1）促进铁储存，同时激活E3泛素连接酶TRIM31催化NCOA4泛素化降解，减少游离Fe²⁺释放。在铜死亡方面，MTF1激活铁硫簇组装蛋白2（CA2）维持Fe-S簇稳定性，阻断Cu⁺竞争性结合导致的线粒体功能障碍。

临床转化价值

通过临床样本验证发现MTF1高表达与胃癌不良预后相关，提示其可作为治疗抵抗的生物标志物。研究首次揭示MTF1同时调控铁死亡和铜死亡的分子桥梁作用，为开发MTF1靶向抑制剂联合金属离子诱导剂的序贯治疗策略提供理论依据。

该研究突破性地阐释了金属离子稳态调控在胃癌治疗中的核心地位，不仅为理解细胞死亡交叉对话提供新视角，更推动多金属离子协同治疗策略向临床转化迈进。相关成果发表于《Cell Death and Differentiation》，为克服胃癌治疗抵抗开辟了创新路径。