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加州大学洛杉矶分校杨向东教授领导的研究团队近日发现，某些错配修复基因可能是亨廷顿病的关键驱动因素，在引发下游病理症状和运动障碍方面发挥关键作用。这项研究成果于2月11日发表在《Cell》杂志上。
亨廷顿病（HD）是最常见的遗传性神经退行性疾病之一，通常在成年后发病，并且随着时间的推移而恶化。患者大脑中负责运动控制、运动技能学习、语言和认知功能的特定区域的神经元开始丢失。目前还没有治愈手段，也没有治疗方法可改变疾病进程。
这种疾病是由位于4号染色体上的Huntingtin（HTT）基因1号外显子的CAG重复序列异常扩增所致。健康个体通常带有35个或以下的CAG重复序列，但重复序列达到40个或以上就会致病。遗传的CAG重复次数越多，发病就越早。
关于亨廷顿病，长期以来令人们不解的是，突变后的蛋白质存在于人体的每个细胞中，但这种疾病为何只影响少数大脑区域的某些神经元。解开这个谜团也许有助于了解神经退行性疾病的分子机制和治疗方法。
最近，一项人类遗传研究发现，基因组中大约有十几个DNA区域含有亨廷顿病的“修饰因子”，这些DNA变异可能会加速或推迟疾病的发作。有意思的是，这些区域包含了多个参与DNA错配修复的基因。不过，DNA错配修复和选择性神经元脆弱性之间的机制关联尚不清楚。
近日，加州大学洛杉矶分校杨向东教授领导的研究团队发现，某些错配修复基因可能是亨廷顿病的关键驱动因素，在引发下游病理症状和运动障碍方面发挥关键作用。这项研究成果于2月11日发表在《Cell》杂志上。
通讯作者杨向东（X. William Yang）教授表示：“我们证明，DNA错配修复基因只在小鼠模型中最脆弱的神经元内驱动快节奏的疾病进程，导致一系列疾病表型。”
研究人员使用了带有140个CAG重复序列的亨廷顿病小鼠模型（称为Q140模型）。他们试图了解，在小鼠模型中，从遗传上改变9个源于HD患者的修饰基因（包括6个错配修复基因）是否会改变任何疾病表型。
尽管HD小鼠模型缺乏明显的神经细胞死亡（可能是因为小鼠的寿命较短），但它们表现出多种与疾病类似的表型，这些表型对HD脆弱神经元具有高度选择性。值得注意的是，缺乏部分错配修复基因（特别是Msh3和Pms1）的HD小鼠纠正了绝大多数基因表达缺陷。此外，它们还能部分或完全阻止突变的Huntingtin蛋白在整个大脑中的聚集。
除了在分子和病理上带来益处之外，这项研究还表明以Msh3为靶点可以改善小鼠的运动和步态缺陷，提高神经元突触蛋白水平，减少神经胶质细胞的过度反应。
“我们惊讶地发现，在HD小鼠中靶向这些错配修复基因能产生强大而持久的效果——这种益处在小鼠身上持续了20个月，相当于人类的60年，”杨教授表示。“我们的研究表明，这些基因不仅仅是疾病的修饰因子，还是亨廷顿病的遗传驱动因素。”
令研究人员困惑的是，为什么在Msh3或Pms1缺陷型HD小鼠中阻止部分CAG重复序列的扩增会使所有纹状体神经元受益。
他们设计了一个实验，只从纹状体中等棘状神经元（MSN）中纯化细胞核DNA，并测定突变HTT的CAG DNA重复次数。令人惊讶的是，整个MSN群体的重复次数以+8.8次/月的线性速度增长，到小鼠12个月大时，重复次数超过220次。
如果将其他纹状体神经元类型或非神经元细胞也纳入分析，大多数重复次数保持在140次。令人印象深刻的是，在删除1个Msh3拷贝后，MSN中CAG扩增速率降至+2.3次/月，删除2个Msh3拷贝后，扩增速率基本稳定在0.35次/月。
“这些研究结果表明，某些错配修复基因在脆弱的神经元中驱动疾病，因为它们让这些神经元中的CAG重复扩增以最快速度增长，”杨教授说。“我们的研究提供了机制关联，有助于将患者的修饰基因、错配修复基因驱动的重复扩增以及HD的选择性神经元脆弱性联系起来。”
这项研究具有重要的治疗意义。首先，它检测了6个DNA错配修复基因，其中只有4个基因在HD小鼠模型中表现出高度（Msh3和Pms1）或中度（Msh2和Mlh1）的致病性。这些基因共同编码了一个错配修复复合物。通过降低Msh3或Pms1的表达水平或复合物的形成有望治疗HD。
同时，这项研究还表明，靶向这些错配修复基因可以使多个大脑区域受益，包括早发性（纹状体）或晚发性（皮层）病变的大脑区域。因此，这意味着针对这种疾病机制的治疗可能有助于延缓发病或减缓疾病进展。
此外，HD小鼠模型及其分子、病理和行为表型可以作为一个平台，用来测试以HD修饰基因为靶点的新型疗法或改善HD脆弱神经元的恢复或健康的机制。
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