肥胖与减重过程中脂肪组织选择性重塑的细胞图谱与分子机制解析

本研究通过单细胞核测序和空间转录组技术，揭示了肥胖和减重过程中人类皮下脂肪组织的动态重塑机制。研究人员发现代谢细胞、前体细胞和血管细胞对衰老具有选择性易感性，而减重可显著逆转这一过程。研究阐明了衰老、组织损伤和代谢功能障碍之间的基因调控网络，发现减重通过减少脂肪细胞肥大和生物力学约束通路，激活全局代谢通量和生物能量底物循环，从而改善代谢健康。该研究为理解肥胖相关代谢疾病的发病机制和治疗靶点提供了重要资源。

肥胖已成为全球性健康危机，影响着超过10亿人的健康。随着脂肪组织(Adipose Tissue, AT)的异常扩张，肥胖会导致2型糖尿病、心血管疾病和某些癌症等多种并发症。尽管减重(Weight Loss, WL)能显著改善这些并发症，但人们对脂肪组织在肥胖和减重过程中的动态重塑机制知之甚少，这严重阻碍了治疗方法的开发。

来自英国帝国理工学院医学院临床科学研究所和MRC医学科学实验室的研究团队在《Nature》杂志发表了一项突破性研究。他们构建了迄今为止最全面的人类脂肪组织单细胞图谱，通过对70名受试者的171,247个细胞进行分析，揭示了肥胖和减重过程中脂肪组织的动态重塑规律。

研究人员采用了多项前沿技术：单细胞核RNA测序(snRNA-seq)分析25名肥胖患者减重前后的皮下脂肪组织样本和24名健康对照；空间转录组技术分析等效队列样本；流式细胞术评估巨噬细胞代谢活性；体外实验验证应激诱导的细胞衰老。所有样本均来自空腹状态下的腹部皮下脂肪组织。

研究结果部分，"Mapping AT remodelling dynamics"展示了脂肪组织的整体重塑特征。通过整合已发表的人类皮下脂肪图谱数据，研究人员发现肥胖脂肪组织中免疫细胞(主要是巨噬细胞)浸润增加，成熟脂肪细胞减少，而减重可缓解这些有害变化。

"Persistent macrophage activation"部分揭示了肥胖脂肪组织中巨噬细胞的复杂激活状态。研究发现脂质相关巨噬细胞(LAMs)增加，并可分为代谢型(LAM ST1)和炎症型(LAM ST2)两个亚群。减重虽然减少了巨噬细胞数量，但未能完全逆转其激活状态，这可能与体重反弹有关。

"Enhanced adipocyte metabolic flexibility"部分阐明了脂肪细胞的代谢重编程。研究发现肥胖增加了应激型(AD3)和纤维化型(AD6)脂肪细胞，而减重显著减少了这些有害亚群。特别值得注意的是，减重激活了脂肪细胞中的支链氨基酸(BCAA)分解代谢和脂质循环通路。

"Reduced lymphocyte infiltration"部分显示肥胖脂肪组织中淋巴细胞比例增加，减重可降低这一现象并下调淋巴细胞活化和细胞毒性基因表达。

"Reversal of multicellular stress"部分发现应激特征在代谢细胞、前体细胞和血管细胞中保守存在。减重显著降低了这些细胞的应激标志物表达，包括HIF1A和ADAMTS1等促纤维化因子。

"Repression of senescence"部分是研究的亮点之一。研究发现减重具有强大的抗衰老作用，能显著降低p21等衰老标志物的表达。通过基因调控网络分析，研究人员鉴定出AP-1超家族、Krüppel样因子等参与衰老调控的关键转录因子。

这项研究的重要意义在于：首次系统描绘了人类脂肪组织在肥胖和减重过程中的单细胞动态变化图谱；揭示了细胞衰老在代谢功能障碍中的核心作用；发现了减重改善代谢健康的新机制；为开发针对肥胖相关代谢疾病的新疗法提供了重要线索。特别是，研究提出的"衰老-炎症-代谢功能障碍"恶性循环模型，为理解肥胖并发症的发病机制提供了新视角。