《Nature》在癌细胞中发现令人惊讶的新免疫逃避机制

时间：2025年2月13日

来源：Nature

编辑推荐：

免疫系统在检测和摧毁癌细胞方面起着关键作用。癌症免疫疗法通过编程免疫细胞来识别和消除癌细胞。

免疫系统在检测和摧毁癌细胞方面起着关键作用。癌症免疫疗法通过编程免疫细胞来识别和消除癌细胞。然而，许多癌症可以通过各种机制逃避免疫监视，导致对治疗的抵抗。这突显了需要更好地了解使免疫逃避成为可能的分子过程。

肿瘤微环境（TME）——肿瘤周围的空间——在癌症和免疫细胞之间的相互作用中起着关键作用。癌细胞可以重塑TME，使其发挥优势，削弱肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），即攻击肿瘤的免疫细胞。线粒体，也被称为“细胞的发电站”，是为各种细胞过程产生能量的小细胞器。它们在癌细胞和TILs的代谢重编程中起着重要作用。然而，线粒体功能障碍的确切机制及其对TME的影响尚不清楚。

为了解决这一知识缺口，日本冈山大学的Yosuke Togashi教授领导的研究团队发现了癌症免疫逃避中线粒体功能障碍的新见解。与来自冈山大学的Noriaki Nishida和Tomofumi Watanabe，以及来自千叶癌症中心研究所的Hideki Ikeda、Katsushige Ono和Masayuki Okuno合作，研究小组确定了线粒体转移是免疫逃避的关键机制。这项研究于2025年1月22日在线发表在《Nature》杂志上。

Togashi教授解释说：“我们已经发现线粒体转移是免疫逃避的关键机制之一。我们的研究为理解肿瘤如何抵抗免疫反应增加了一个新的维度，有可能导致开发更全面、更有针对性的治疗不同癌症的方法。”

线粒体携带自己的DNA（mtDNA），编码对能量产生和转移至关重要的蛋白质。然而，mtDNA容易受到损伤，mtDNA的突变可以促进肿瘤的生长和转移。在这项研究中，研究人员检查了癌症患者的TILs，发现它们含有与癌细胞相同的mtDNA突变。进一步的分析表明，这些突变与线粒体结构异常和TILs功能障碍有关。

利用荧光标记，研究人员追踪了癌细胞和T细胞之间的线粒体运动。他们发现线粒体通过称为隧道纳米管的细胞间直接连接以及通过细胞外囊泡转移。一旦进入T细胞，癌症衍生的线粒体会逐渐取代原来的T细胞线粒体，导致一种称为“同质性”的状态，即细胞中所有的mtDNA拷贝都是相同的。

正常情况下，TILs中受损的线粒体通过一种称为线粒体自噬的过程被移除。然而，从癌细胞转移的线粒体似乎抵抗这种降解。研究人员发现，线粒体自噬抑制因子与线粒体共同转移，阻止了线粒体的分解。结果，TILs出现线粒体功能障碍，导致细胞分裂减少、代谢变化、氧化应激增加和免疫反应受损。在小鼠模型中，这些功能失调的TILs也表现出对免疫检查点抑制剂（一种免疫疗法）的耐药性。

通过鉴定线粒体转移作为一种新的免疫逃避机制，本研究为改善癌症治疗开辟了新的可能性。阻断线粒体转移可以增强免疫治疗反应，特别是对治疗耐药的癌症患者。

癌症治疗通常涉及高成本和显著的副作用，特别是当它们无效时。通过抑制线粒体转移来提高免疫治疗的成功率可以减轻癌症的负担并改善患者的预后。

Togashi教授总结道：“现有的癌症治疗方法并非普遍有效，迫切需要能够克服耐药性机制的新疗法。开发抑制癌细胞和免疫细胞之间线粒体转移的药物可能会提高免疫疗法的疗效，从而为那些对现有疗法有抗药性的癌症患者提供个性化的治疗选择。”

这一发现为癌症生物学提供了令人兴奋的新见解，并可能为未来更有效的治疗铺平道路。