编辑推荐：
研究人员将动物模型、人类脑组织和分子分析结合起来，揭示了……
研究人员将动物模型、人类脑组织和分子分析结合起来，揭示了两者之间的联系阿尔茨海默氏症疾病，细胞功能问题，以及大脑中的胆固醇。
南加州大学凯克医学院的一个研究小组已经确定了一种驱动炎症和衰老的细胞途径的机制，特别是在患有阿尔茨海默病APOE4遗传风险的个体中。他们的研究还揭示了一种将细胞恢复到健康状态的方法，为治疗提供了一条潜在的新途径。这一发现是对atp结合盒转运蛋白A1 （ABCA1）蛋白长达十年的研究结果，最近发表在《Molecular Neurodegeneration》杂志上。
先前的研究表明，低水平的高密度脂蛋白胆固醇——通常被称为“好”胆固醇——会增加患阿尔茨海默病的风险。这种风险与ABCA1的功能障碍有关，ABCA1是一种蛋白质，在功能正常时负责产生高密度脂蛋白。
但要解决这些问题，就需要了解起作用的确切生物学机制，而这些细节长期以来一直困扰着研究人员，他们面临着一个明显的悖论。在受阿尔茨海默病影响的大脑中，ABCA1分子增加，但其活性降低。
这是一个难题。大脑中的高密度脂蛋白较少，但制造它的蛋白质却增加了。一个显而易见的问题是：这种蛋白质是否像预期的那样起作用？我们深入细胞内部，弄清楚发生了什么，”该研究的通讯作者Hussein Yassine博士说，他是凯克医学院医学和神经学教授、个性化大脑健康中心主任。
在凯克医学院（Keck School of Medicine）副研究员、医学博士王少伟（Shaowei Wang）的带领下，部分资金由美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）提供，科学家们使用了一系列方法来查明脑细胞内部展开的过程。他们发现，在患有阿尔茨海默病或携带APOE4基因的人的大脑中，ABCA1增加了，但被困在细胞中通常清除废物的部分。这种变化与一种被称为氧甾醇的改良型胆固醇的增加有关。在动物模型和人类干细胞中，降低氧甾醇释放了被困的ABCA1，并将该通路恢复到健康状态。
Yassine说，降低氧甾醇含量可能是预防或治疗早期阿尔茨海默病的一种新方法。过去旨在通过增加ABCA1来提高HDL的临床试验失败了，而这项研究最终解释了原因。如果不释放被捕获的ABCA1，该通路就不能发挥应有的作用。
“这为降低淀粉样蛋白或tau蛋白提供了新的药物靶点，我们需要新的靶点来处理在疾病进展的早期发生的核心问题，”Yassine说。
研究人员首先分析了阿尔茨海默病小鼠模型和死后人类脑组织样本中的ABCA1通路。他们观察到ABCA1被困在溶酶体中，溶酶体是负责分解和清除废物的细胞结构。
为了找出原因，他们进行了一系列的发现实验，包括蛋白质组学和脂质组学，它们深入研究蛋白质和脂质，寻找可能有助于解释ABCA1问题的其他分子的变化。在南加州大学研究人员的支持下，他们还测量了多种形式的胆固醇水平。这些分析表明，一种被称为氧甾醇的氧化形式的胆固醇正在细胞内积聚。
研究人员推断，升高的氧甾醇水平导致ABCA1被困在溶酶体中。这阻止了ABCA1产生健康的高密度脂蛋白胆固醇。它还会引发炎症和细胞衰老，这是衰老和阿尔茨海默病中常见的一种状态，细胞停止复制。
这些发现表明，降低氧甾醇水平可以帮助ABCA1通路恢复到正常状态。在老鼠身上，研究人员使用一种叫做环糊精的药物来降低氧甾醇，释放被困的ABCA1，减少细胞衰老和神经炎症。他们在人类干细胞培养的脑细胞中重复了类似的研究，再次发现环糊精降低了羟甾醇水平，减少了炎症。
研究人员说，这项研究为阿尔茨海默病的早期变化提供了一种潜在的解释，这种变化可能先于淀粉样斑块和tau蛋白缠结的标志性积聚。
“这与我们目前对阿尔茨海默病的了解非常吻合，”Yassine说。“如果我们停下来问为什么淀粉样蛋白和tau蛋白会积累，这似乎是因为一个关键的废物回收系统不起作用。”
他说，降低阿尔茨海默病风险人群或早期患者体内的氧甾醇的药物可能有助于预防疾病的发展。
Wang， Yassine和他们的同事也在探索一种被称为胞质磷脂酶A2 （CPLA2）的细胞酶的作用。与ABCA1途径类似，CPLA2的问题也会导致氧化，随后引发大脑炎症。抑制CPLA2可能提供另一种预防或治疗阿尔茨海默病的方法。
Yassine说：“了解是什么驱动了这些氧化过程，可能是阿尔茨海默病研究人员的下一个前沿领域。”
“Cellular senescence induced by cholesterol accumulation is mediated by lysosomal ABCA1 in APOE4 and AD” by Shaowei Wang, Boyang Li, Jie Li, Zhiheng Cai, Cristelle Hugo, Yi Sun, Lu Qian, Julia TCW, Helena C. Chui, Dante Dikeman, Isaac Asante, Stan G. Louie, David A. Bennett, Zoe Arvanitakis, Alan T. Remaley, Bilal E. Kerman and Hussein N. Yassine, 4 February 2025, Molecular Neurodegeneration.
生物通微信公众号
生物通 版权所有
