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免疫疗法已经改变了癌症的治疗方式，但由于与健康组织相似，许多肿瘤继续逃避这些治疗。
免疫疗法已彻底改变了癌症的治疗方式，但由于肿瘤与健康组织高度相似，许多癌症仍然能够逃避这些治疗。
如今，加州大学旧金山分校的研究人员发现，某些癌症，如致命的脑癌（神经胶质瘤），会产生独特的、混乱的蛋白质，使其脱颖而出。这些新发现的癌症特异性蛋白质或抗原，有望加速高效免疫疗法的开发，从而识别并攻击难以治疗的肿瘤。
该研究由美国国立卫生研究院资助，发表于2月19日的《Nature》杂志。
这些新发现的抗原是RNA剪接错误的产物。RNA剪接控制着RNA分子——蛋白质的蓝图——如何从更小的片段拼接在一起。研究发现，在脑癌、前列腺癌、肝癌和结肠癌等多种癌症中，肿瘤细胞会将RNA片段错误地拼接在一起，形成以前从未见过的新形式，而这种现象在健康组织中并不存在。
其中一些新的RNA产生的抗原会附着在肿瘤细胞表面，为免疫治疗提供了一个切入点。随后，研究人员设计了免疫T细胞来识别这些抗原，并在实验室中成功摧毁了神经胶质瘤。
这种由替代性RNA剪接产生的抗原，有望极大地扩展免疫治疗的靶点范围，并为急需治疗的患者提供新的选择。
“我们相信，在不久的将来，这些首批抗原可能会成为可行的治疗手段，为神经胶质瘤患者带来新的希望。但它们只是冰山一角，我们期待从生成的数据中发现更多。”加州大学旧金山分校神经外科教授、论文共同通讯作者Hideho Okada博士说道。
从RNA的海洋中“打捞”抗原
如今的精准医疗，要么依赖于使致癌突变蛋白失效的药物，要么依靠追踪癌症相关抗原的免疫细胞。然而，许多肿瘤既没有这种突变蛋白，也没有相关抗原。即使存在，这些靶点也可能无法覆盖整个肿瘤。
“我们认为，许多胶质瘤治疗失败的原因之一是它们只针对肿瘤的一部分。其余部分则毫发无损地逃脱了。”加州大学旧金山分校神经外科教授、论文共同通讯作者乔·科斯特洛博士说，“这些新的抗原使我们克服了脑肿瘤异质性的主要障碍。”
为了寻找癌症治疗的新靶点，博士研究生Darwin Kwok专注于RNA剪接。这种剪接有时会基于单个基因产生几种不同版本的蛋白质。“如今的许多癌症疗法都是基于肿瘤中发现的独特DNA突变，但我们怀疑肿瘤也可能改变了RNA剪接，从而产生新的癌症特异性抗原。”Kwok说。他目前是加州大学旧金山分校医学院的学生，也是该论文的第一作者。
Kwok仔细研究了美国国家癌症研究所的癌症基因组图谱项目中数千个肿瘤的RNA测序数据。他专注于在每个肿瘤和多个患者的多次活检中一致发现的独特剪接RNA信息（mRNA）。这些肿瘤来自前列腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌、肾癌和肺癌。
他还与加州大学旧金山分校脑肿瘤中心合作，在51名患者捐赠的神经胶质瘤样本中寻找这些mRNA。研究人员对每个肿瘤进行了多达10次的活检，追踪每个活检的来源，并再次寻找不寻常的mRNA。
通过广泛的分析，研究小组发现了近1000种癌症特异性mRNA。这些mRNA在不同肿瘤、癌症类型和患者中普遍存在，但此前从未被记录过，且在健康组织中也从未发现。
预测新疗法的最佳靶点
并非每个mRNA都会转化为蛋白质，也并非每种蛋白质都会以抗原形式附着在细胞表面，更非每种抗原都能被免疫系统识别。因此，研究人员模拟了这些mRNA在成为免疫治疗可行目标的过程中可能发生的情况。
他们最终获得了32种候选抗原，这些抗原均由癌症的RNA剪接产生，并显示出作为免疫治疗靶点的潜力。研究人员选择了其中四种抗原进行更严格的测试。这四种抗原与其他已知可引发免疫攻击的抗原形状相似。
研究人员首先对细胞进行编程，使其表达这四种抗原。随后，他们用这些抗原挑战从健康供体血液中获得的免疫细胞，观察其是否对抗原产生反应。实验结果表明，这些天然免疫细胞上的受体可以可靠地检测到癌性抗原——这是将其设计为潜在疗法的关键一步。
在捐献的血液中找到这些免疫受体的概率极低——“大约是五万分之一或一千万分之一”，Okada说。但研究团队还是找到了“金子”。对于前四种抗原中的两种，实验在两个不同的供体中发现了互补的免疫受体。
从零开始研制新的免疫疗法
实验室中的T细胞被编程以制造这些免疫受体，并在培养皿中释放到神经胶质瘤细胞上。癌细胞无法抵御这些经过特殊训练的免疫细胞，很快就被消灭了。
科学家们目前正在动物癌症模型中测试这种方法，如果成功，有望尽快将其应用于患者。此外，还有更多抗原值得后续研究，包括在这项研究中未被淘汰的28种抗原，以及其他无数潜在的抗原。
研究团队只能推测为什么如此多的癌症会产生相同的少量混乱蛋白质。这可能只是癌症生物学的产物。与此同时，癌症治疗开辟了一条新的战线。
Okada说：“从计算建模到实验室验证，再到脑外科新技术，这一进展是加州大学旧金山分校合作的缩影。这正是该领域所需要的，可以攻克最顽固的癌症病例，为我们的患者带来希望。”
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