编辑推荐：
新发现的抗原是RNA剪接异常的产物。研究发现，在脑癌、前列腺癌、肝癌和结肠癌等癌症中，肿瘤将一些RNA片段拼接在一起，形成了以往从未见过的新形式，而这些在健康组织中是不存在的。
免疫疗法改变了癌症的治疗方式，但由于与健康组织相似，许多肿瘤正在逃避这些治疗。
近日，加州大学旧金山分校的研究人员发现，一些癌症（比如神经胶质瘤）会产生独特的杂乱蛋白质。这些新发现的癌症特异性蛋白或抗原有望推动免疫疗法的开发，以便识别和攻击难以治疗的肿瘤。
这篇题为“Tumour-wide RNA splicing aberrations generate actionable public neoantigens”的论文于2月19日发表在《Nature》杂志上。
新发现的抗原是RNA剪接异常的产物。研究发现，在脑癌、前列腺癌、肝癌和结肠癌等癌症中，肿瘤将一些RNA片段拼接在一起，形成了以往从未见过的新形式，而这些在健康组织中是不存在的。
一些RNA产生的新抗原附着在肿瘤细胞表面，为免疫治疗打造了一个切入点。然后，研究人员改造T细胞来识别这些抗原，并在实验室中清除了胶质瘤。这些来自RNA可变剪接的抗原可以大大增加免疫治疗的靶点数量，并为癌症患者提供更多选择。
共同通讯作者、加州大学旧金山分校的神经外科教授Hideho Okada博士表示：“我们认为，首批抗原在不久的将来就能发挥作用，为胶质瘤患者带来新的治疗方法。不过，它们只是冰山一角，我们期待从生成的数据中获得更多新发现。”
在茫茫的RNA大海中捕捞抗原
在如今的精准医疗中，人们采用药物让致癌的突变蛋白失去功能，或利用免疫细胞来追踪癌症相关抗原。然而，许多肿瘤并没有这种突变蛋白或抗原。即使有，这些靶点也很可能无法覆盖整个肿瘤。
为了寻找癌症治疗的新靶点，研究人员开始专注于RNA剪接，它有时会产生几个不同版本的蛋白质。
“目前的许多癌症疗法都是基于在肿瘤中发现的独特DNA突变，但我们怀疑肿瘤可能也会改变RNA剪接，从而产生新的癌症特异性抗原，” 加州大学旧金山分校的Darwin Kwok博士说。他是这篇论文的第一作者。
研究人员分析了癌症基因组图谱（TCGA）项目中数千个肿瘤的RNA测序数据，包括前列腺癌、肝癌、结肠癌、胃癌、肾癌和肺癌。他们还从51名胶质瘤患者的样本中寻找mRNA。
通过广泛的分析，他们发现了近1000种癌症特异性mRNA，这些mRNA在不同癌症类型和患者中都很常见，但从未被记录在案。而且，在健康组织中也从未发现过。
预测适用于治疗的最佳靶点
当然，并不是每种mRNA都能变成蛋白质。不是每种蛋白质都以抗原的形式附着在细胞表面，也不是每种抗原都能被免疫系统识别。因此，研究人员模拟了这些mRNA是否有望成为免疫治疗的可行靶点。
他们最终获得了32种候选抗原，它们都是由癌症的RNA可变剪接产生的，有望成为免疫治疗的靶点。他们选择了前四种抗原进行更严格的测试。这四种抗原与其他已知会引起免疫攻击的抗原在形状上相似。
研究人员首先对细胞进行编程，以展示这四种抗原。然后，他们使用了从健康供体血液中获得的免疫细胞，使其对抗原产生反应。他们发现，这些免疫细胞上的受体能可靠检测到癌性抗原——这是将它们改造成潜在疗法的关键一步。
Okada表示，在供体的血液中找到这些免疫受体的机会微乎其微，“大约是五百万或一千万分之一” 。幸运的是，他们找到了。对于前四种抗原中的两种，他们在两个不同的供体中发现了互补的免疫受体。
研究人员在实验室中对T细胞进行编程，以产生这些免疫受体，并将其释放到胶质瘤细胞上。癌细胞不是这些免疫细胞的对手，很快就被消灭了。
目前，他们正在动物模型中测试这种方法，如果成功的话，希望很快能应用在患者身上。还有更多的抗原值得后续研究，包括在这项研究中没有进入最终名单的28种抗原，以及数不胜数的其他抗原。
生物通微信公众号
生物通 版权所有
