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斯坦福大学医学院的研究人员筛选了数千个DNA单核苷酸突变，发现了不到400个与遗传性癌症风险在功能上相关的突变。
组成人类基因组的核苷酸的数千个单一变化与患癌症的风险增加有关。但到目前为止，还不清楚哪些直接导致了作为该疾病标志的不受控制的细胞生长，哪些只是巧合或次要因素。
斯坦福大学的研究人员首次对这些被称为单核苷酸变异的遗传变化进行了大规模筛查，并锁定了不到400种对启动和驱动癌症生长至关重要的基因。这些变异控制着几种常见的生物途径，包括控制细胞是否以及如何修复DNA损伤，如何产生能量，以及如何与微环境相互作用并在微环境中移动。
研究人员认为，这些共同的主题暗示了旨在预防癌症或阻止其生长的新治疗靶点。了解哪些变异对癌症风险有重大影响，也可以加强基因筛查，以评估一个人一生患癌症的风险。
皮肤病学主席、医学博士Paul Khavari说：“我们从数百万被诊断患有13种最常见癌症类型中的任何一种的人那里提取了大量信息，这些癌症占所有人类恶性肿瘤的90%以上。”“这个庞大的数据漏斗使我们能够识别出控制一种或多种癌症相关基因表达的380种变异。如果你不幸从父母那里遗传了某些变异，就会增加你患多种癌症的风险。”
Khavari是医学院皮肤学教授，是这项研究的资深作者，该研究于2月17日发表在《自然遗传学》（Nature Genetics）上。前研究生劳拉·凯尔曼博士是这项研究的主要作者。
这项研究的重点是在受孕时遗传的DNA序列，即人的生殖系基因组，而不是在人的一生中，随着细胞在发育过程中分裂或修复损伤而积累的突变。众所周知的遗传性癌症相关突变的例子是BRCA1和BRCA2基因，它们会显著增加患乳腺癌和卵巢癌的风险。但目前只有少数这些引人注目的突变被用于预测癌症风险。
Kellman和Khavari发现的变异不在所谓的“编码”基因中，这种基因编码指令，使蛋白质完成身体的大部分工作。相反，它们位于控制这些基因是否、何时以及表达多少的调控区域。通常这些调控区域影响附近基因的表达；有时它们会影响远端基因。
2020年，Khavari启动了一项由国家人类基因组研究所资助的研究项目，开发疾病调节变异图谱，以查明与包括癌症在内的42种常见复杂疾病的风险相关的变异，为每种疾病制定个性化的风险评分，以帮助筛查和预防，并提出新的治疗策略。
先前的研究，被称为全基因组关联研究，发现了在患有特定癌症的人群中比在没有癌症的同龄人中更常见的变异——一种关联负罪感的度量。但是这些研究，其中有很多，都没有证明这些变异改变了调控区域的活动，从而提高或降低了它们所调节的基因的表达；他们也没有确定哪些基因受到了影响。
Kellman、Khavari和他们的同事采取了不同的方法。他们在13种癌症中收集了4000多个由全基因组关联研究（GWAS）鉴定的可疑变异，并将这些调控区域（以及控制序列）与DNA序列相关联，每个DNA序列都有一个独特的条形码。然后，他们进行了所谓的大规模平行报告基因测定，以确定哪些变异改变了相关细胞类型中条形标记序列的表达，例如，在人类肺细胞中测试与肺癌相关的变异。
研究人员将数千个潜在的变异筛选到几百个功能调控区域，从而将已有的DNA折叠、组织特异性基因表达谱等数据库中的信息结合起来，确定了大约1100个可能在癌症发展中起作用的靶基因。有些是针对某种类型的癌症，而另一些似乎会增加患几种癌症的风险。
Khavari说：“在我们所知道的癌症发展的背景下，很多这些基因都是有意义的。”“例如，一些参与细胞死亡途径，另一些影响细胞与细胞外环境的相互作用。其中最突出的途径之一与细胞线粒体的功能有关，线粒体是支持细胞生长和分裂的微小细胞能量工厂。”
但研究人员也发现了令他们惊讶的事情。
“真正出现的一条途径包括许多与炎症密切相关的基因。虽然炎症和癌症之间已经建立了联系，但尚不清楚是什么驱动了这一过程——是癌细胞还是免疫系统。这一发现表明，细胞和免疫系统之间可能存在串扰，导致慢性炎症，增加患癌症的风险。”
最后，研究人员在实验室培养的癌细胞中使用基因编辑技术，表明多达一半的变异是支持癌症持续生长所必需的。他们希望这项研究的发现将成为世界各地寻求了解遗传性癌症风险和开发新疗法的研究人员的跳板。
“现在我们有了第一代功能性单核苷酸变异的地图，它决定了一个人一生患癌症的风险。我们预计，这些信息将被纳入信息日益丰富的基因筛查测试中，这些测试将在未来十年内可用，以帮助确定谁最有可能患上多种遗传复杂疾病，包括癌症。这种一般的方法可能有助于为常见疾病提供个性化的风险评估，以指导干预措施，如生活方式的改变、药物预防和诊断筛查。”
该研究由美国退伍军人事务研究与发展办公室和美国国立卫生研究院资助（拨款AR076965， AR43799， CA142635和U24HG010856）。
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