CAR-T细胞疗法的胜利：部分神经母细胞瘤患儿无病生存超18年

时间：2025年2月19日

来源：Nature Medicine 58.7

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为解决复发/难治性神经母细胞瘤的治疗难题，研究人员开展了一项关于GD2 CAR-T细胞疗法的长期随访研究。结果显示，部分患者在接受第一代CAR-T治疗后，无病生存时间长达18年。这一成果不仅证明了GD2 CAR-T细胞疗法的长期有效性，还为未来CAR-T细胞治疗的优化提供了宝贵数据，值得科研读者关注。

在一项开创性的临床研究中，科学家们通过长期随访研究，揭示了针对神经母细胞瘤的GD2导向CAR-T细胞疗法的显著长期疗效。这项研究由Che-Hsing Li、Sandhya Sharma、Andras A. Heczey等研究人员共同完成，并发表在《Nature Medicine》杂志上。在2004年至2009年期间开放入组的1期临床试验中，对患有神经母细胞瘤的儿童进行了治疗，使用了针对GD2的嵌合抗原受体（CAR）T细胞，这些CAR-T细胞包括表达Epstein–Barr病毒（EBV）特异性T淋巴细胞和CD3激活的T细胞，但没有嵌入共刺激序列（第一代CAR）。研究结果表明，即使使用第一代CAR-T细胞（缺乏共刺激结构域），部分患者仍能实现长达18年的疾病缓解，这一发现为神经母细胞瘤的治疗带来了新的希望。

神经母细胞瘤是一种常见的儿童恶性肿瘤，以其高度侵袭性和复发率而闻名。传统的治疗方法，包括手术、化疗和放疗，往往难以实现长期的疾病控制。近年来，CAR-T细胞疗法作为一种新兴的免疫治疗方法，为癌症治疗带来了新的突破。CAR-T细胞疗法通过改造患者自身的T细胞，使其表达嵌合抗原受体（CAR），从而特异性地识别并攻击癌细胞。然而，CAR-T细胞疗法在神经母细胞瘤中的长期效果一直有待进一步研究。

在这项研究中，研究人员采用针对GD2抗原的CAR-T细胞治疗神经母细胞瘤。GD2是一种在神经母细胞瘤细胞表面高度表达的抗原，使其成为CAR-T细胞疗法的理想靶点。研究人员通过改造T细胞，使其表达能够特异性识别GD2的CAR，从而增强T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力。值得注意的是，这些CAR-T细胞采用了第一代CAR设计，即缺乏共刺激结构域的设计。这种设计虽然在早期研究中显示出一定的疗效，但由于缺乏共刺激信号，其长期效果一直受到质疑。

通过长期随访研究，研究人员发现，接受GD2 CAR-T细胞治疗的患者中，部分患者实现了长期的疾病缓解。在11名接受治疗且疾病活跃的患者中，有3名患者达到了完全缓解，其中2名患者的缓解状态持续了较长时间，1名患者在治疗后8年失去随访，而另一名患者则在治疗后超过18年仍然保持无病状态。此外，在8名治疗时无疾病迹象的患者中，有5名患者在最后一次随访时（治疗后10至15年）仍然保持无病状态。这些结果表明，即使使用第一代CAR-T细胞，部分患者仍能实现长期的疾病控制。

CAR-T细胞在患者体内的持久性与其疗效密切相关。研究人员通过在CAR中嵌入条形码序列，能够追踪每一批输注的CAR-T细胞在患者体内的存活情况。研究发现，在长期生存的患者中，CAR-T细胞的转基因表达水平在随访期间保持间歇性低水平，且其持久性显著高于其他患者。这一发现提示，CAR-T细胞的持久性可能是实现长期疾病控制的关键因素之一。

为了进一步探索CAR-T细胞疗法的长期效果，研究人员对患者的长期随访数据进行了详细分析。他们发现，尽管第一代CAR-T细胞缺乏共刺激结构域，但在某些患者中，这些细胞仍能有效地控制疾病进展。这一结果打破了此前对第一代CAR-T细胞疗效的普遍怀疑，为未来的CAR-T细胞疗法设计提供了新的思路。

CAR-T细胞疗法的长期效果可能与患者的个体差异有关。研究人员发现，即使在接受相同治疗方案的情况下，不同患者的治疗反应也存在显著差异。这种差异可能与患者的肿瘤微环境、免疫系统状态以及CAR-T细胞的生物学特性有关。为了深入理解这些因素对CAR-T细胞疗法长期效果的影响，研究人员采用了多种技术手段，包括流式细胞术、基因测序和免疫组化等，对患者的肿瘤样本和血液样本进行了全面分析。这些研究结果揭示了CAR-T细胞疗法在不同患者中的异质性反应，并为优化治疗方案提供了重要的参考。

CAR-T细胞疗法的安全性和耐受性是实现长期疾病控制的重要保障。在长期随访过程中，研究人员密切监测了患者的不良反应情况。他们发现，尽管CAR-T细胞疗法可能会引起一些免疫相关的不良反应，但这些反应大多可以通过及时的医疗干预得到控制。此外，研究人员还发现，长期生存的患者在治疗后的免疫系统功能逐渐恢复正常，这表明CAR-T细胞疗法在控制肿瘤的同时，对患者的免疫系统具有一定的调节作用。这一发现为CAR-T细胞疗法的临床应用提供了重要的安全性依据。

在总结这项研究时，研究人员指出，GD2导向的CAR-T细胞疗法在神经母细胞瘤治疗中显示出显著的长期疗效，即使使用第一代CAR-T细胞，部分患者仍能实现长达18年的疾病缓解。这一结果不仅为神经母细胞瘤患者带来了新的希望，也为CAR-T细胞疗法的未来发展提供了重要的启示。未来的研究将进一步探索CAR-T细胞疗法的优化策略，包括新型CAR设计、联合治疗方案以及患者选择标准等，以期为更多患者带来长期的疾病控制和生存获益。