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胰腺癌是由与神经系统的连接引发的。这是由德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡干细胞技术和实验医学研究所（HI-STEM）的科学家在他们最近发表在《自然》杂志上的文章中报道的。
胰腺癌的生长受到其与神经系统连接的推动。这一发现由德国癌症研究中心（DKFZ）和海德堡干细胞技术与实验医学研究所（HI-STEM）的科学家们在《Nature》杂志上发表。研究团队发现，肿瘤会专门对神经元进行重新编程，以满足自身的生长需求。在小鼠实验中，阻断神经功能可以抑制肿瘤生长，并增加肿瘤细胞对某些化疗药物和免疫疗法的敏感性。
多年来，科学家们在几乎所有类型的癌症研究中都发现了与神经系统的相互作用，这些相互作用在许多情况下会促进肿瘤的生长和存活。胰腺癌也是如此，它与密集的神经网络交织在一起。然而，只有神经纤维延伸到肿瘤中，而神经细胞的细胞核则位于远离肿瘤的神经节中，这些神经节是外周神经系统的控制中心。因此，此前尚不清楚神经纤维与癌细胞之间存在哪些分子层面的相互作用。
利用一种新开发的方法，由Andreas Trumpp领导的DKFZ和HI-STEM团队首次成功地对小鼠健康组织和胰腺癌中的神经细胞进行了分子层面的检测。
在胰腺肿瘤中，神经纤维分支丰富，与大多数肿瘤细胞直接接触。通过对肿瘤中单个神经元的详细分子分析，研究人员发现胰腺癌会重新编程神经元的基因活性，以满足自身的生长需求。许多基因的活性增强或减弱，从而形成了肿瘤特异性的基因表达特征。
更重要的是，即使在手术切除原发肿瘤后，肿瘤的神经系统仍保留了其促癌特性：当科学家将胰腺癌细胞重新植入接受过手术的小鼠体内时，产生的继发性肿瘤比首次移植胰腺癌细胞的小鼠大两倍。
除了与癌细胞的直接相互作用外，神经细胞还特别影响肿瘤中的成纤维细胞（CAFs，即癌症相关成纤维细胞），这些细胞构成了肿瘤肿块的很大一部分。它们也被刺激生长，并在抑制肿瘤环境中的免疫防御方面发挥重要作用。
当胰腺的交感神经连接被手术切断或用特殊的神经毒素破坏时，肿瘤的生长显著受到抑制。与此同时，癌细胞和CAFs中促生长基因的活性下降。在CAFs中，研究人员观察到神经被破坏后促炎基因活性显著增加。
显然，胰腺癌中的神经连接抑制了成纤维细胞的促炎活性，从而抑制了免疫细胞的抗肿瘤防御功能。这一发现由论文的第一作者Vera Thiel提出。
如果阻断神经连接具有促炎效应，即激活免疫系统，这可能会增加免疫疗法的效果，尤其是使用所谓的免疫检查点抑制剂（ICI）。这类药物可以比喻为“释放免疫系统的刹车”，但它们单独无法对抗胰腺癌：因为胰腺癌在免疫学上被认为是“免疫冷”的，这意味着具有重要治疗意义的T细胞根本无法到达肿瘤。
当研究人员在小鼠模型中使用靶向神经毒素阻断胰腺肿瘤的神经连接时，肿瘤再次对免疫检查点抑制剂nivolumab敏感，肿瘤体积缩小到对照组小鼠的六分之一。论文的另一位第一作者Simon Renders总结说：“通过阻断神经，我们能够将免疫冷肿瘤转变为对免疫治疗敏感的肿瘤。”
神经切断联合化疗：协同效应 药物nab-紫杉醇是胰腺癌标准化疗的一部分。除了抑制细胞分裂外，它还会影响感觉神经，这也是该药物已知的严重副作用之一。
Trumpp的团队发现，在nab-紫杉醇的多次治疗下，肿瘤中的感觉神经纤维急剧减少，肿瘤体积也如预期般缩小。这种对感觉神经的影响似乎是该药物对胰腺癌有效的一部分。然而，即使在治疗过程中，剩余的神经纤维仍保留了促癌基因的活性。
但如果完全切断肿瘤与神经的连接，结果又会如何呢？研究人员通过联合使用nab-紫杉醇（阻断感觉神经）和一种神经毒素（关闭交感神经元）实现了这一目标。这种组合产生了协同效应，肿瘤体积减少了90%以上。
“这一结果强调了两种类型的神经细胞对肿瘤生长的功能相关性。”Vera Thiel解释说，“完全阻断神经与肿瘤之间的交流，结合化疗和/或免疫检查点抑制剂，是未来更有效地对抗胰腺癌的有希望的方法。例如，可以将肿瘤缩小到可切除的程度。”Trumpp总结道。
小鼠模型
为了研究不同类型的外周神经如何影响胰腺癌的发展，完整的生物体及其完全发育的神经系统是必不可少的。此外，研究的目的是探索神经系统与肿瘤之间的相互作用，作为新疗法的潜在靶点。为了发现这种相互作用可能与人体自身防御系统的协同作用，还需要完整的免疫系统及其所有组成部分。这些都无法在细胞或器官培养系统中实现。
为了验证这一策略的临床潜力，研究人员与海德堡大学医院的医生们计划在胰腺癌患者中开展早期临床试验。这项研究不仅为胰腺癌的治疗提供了新的思路，还强调了神经系统在肿瘤微环境中的重要作用。通过深入理解神经系统与肿瘤之间的相互作用，科学家们有望开发出更有效的癌症治疗策略。
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