《Nature Genetics》全基因组关联研究揭示心力衰竭及其亚型的病因学新见解

时间：2025年3月5日

来源：Nature Genetics

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为探究心力衰竭（HF）及其亚型的遗传因素，来自全球多个研究机构的科研人员组成的研究团队，开展了一项大规模的研究。该研究聚焦于 HF 及其亚型，通过对 190 多万名个体进行研究，其中包含 153,174 名 HF 患者，这一庞大的样本数量为研究的准确性和可靠性奠定了坚实基础。研究成果发表在顶尖学术期刊《Nature Genetics》上，为 HF 的研究领域带来了新的曙光。

心力衰竭研究：突破迷雾，探寻病因新曙光

在全球范围内，心力衰竭（Heart Failure，HF）就像一颗高悬的 “健康炸弹”，时刻威胁着人们的生命健康，是导致全球发病率和死亡率居高不下的重要原因之一。它并非单一的疾病，而是有着不同临床亚型，依据病因和左心室射血分数划分。尽管这些亚型已被人们所熟知，但隐藏在背后的遗传决定因素却如同神秘的面纱，一直未被完全揭开。以往针对 HF 的全基因组关联研究（Genome - wide Association Studies，GWAS）虽带来了一些有价值的见解，可由于表型异质性以及缺乏病因分层等问题，这些研究存在着明显的局限性。HF 常常在一些重大风险因素暴露后出现，比如心肌梗死、瓣膜性心脏病等。但那些没有这些常见风险因素却患上 HF 的病例，其遗传因素对 HF 易感性的直接影响一直未得到深入研究。在这样的背景下，一项旨在突破现有认知局限、深入探索 HF 及其亚型遗传奥秘的研究应运而生。

来自全球多个研究机构的科研人员组成的研究团队，开展了一项大规模的研究。该研究聚焦于 HF 及其亚型，通过对 190 多万名个体进行研究，其中包含 153,174 名 HF 患者，这一庞大的样本数量为研究的准确性和可靠性奠定了坚实基础。研究成果发表在顶尖学术期刊《Nature Genetics》上，为 HF 的研究领域带来了新的曙光。

在研究方法上，研究人员主要运用了以下几种关键技术：

全基因组关联分析：对参与研究的 42 项研究进行 GWAS 荟萃分析，涵盖不同血统的个体。研究中对 HF 及各亚型进行严格的表型定义，之后使用逻辑回归或 Cox 比例风险模型进行研究层面的 GWAS 分析，并通过固定效应逆方差加权（IVW）模型进行荟萃分析，以探究遗传变异与 HF 及其亚型风险的关联。
基因定位与效应基因确定：采用染色体范围的逐步条件联合分析来识别遗传易感位点，对每个位点进行功能注释和精细定位，通过多步骤方法确定潜在的效应基因。比如使用 PolyFun 和 sum of single effects（SuSiE）进行功能知情的精细定位，利用多种基因优先级排序方法和布尔分类器来优先确定效应基因。
评估遗传结构和相关性：通过多种方式评估 HF 的遗传结构，如计算基因组膨胀因子（）、基于单核苷酸多态性（SNP）的遗传力（）等。同时，使用双变量 LDSC 回归测试遗传相关性，利用孟德尔随机化（Mendelian Randomization，MR）评估风险因素关联的遗传证据1213。

接下来看看具体的研究结果：

GWAS 荟萃分析：研究人员成功识别出 66 个与 HF 及其亚型相关的独立基因组位点，其中 37 个是此前从未被报道过的新位点。这些位点在不同 HF 表型中的分布和关联程度各异，部分位点与特定的非缺血性亚型密切相关，而有些则与整体 HF 相关。同时，研究还发现遗传变异的效应在不同血统群体中大多具有一致性，但在 LPA 位点存在一个例外。此外，研究通过性别相关的元回归分析发现，有 3 个位点的变异效应存在性别差异12。
遗传结构和遗传力：HF 的遗传结构呈现高度多基因性，常见遗传变异在疾病易感性中起着重要作用。不同 HF 亚型的遗传力有所不同，如 ni - HFrEF 的遗传力较高，为 11.8 ± 2.6%，而 ni - HFpEF 的遗传力较低，仅为 1.8 ± 1.3%。基于 HF GWAS 构建的多基因风险评分（Polygenic Score，PGS）与 HF 风险显著相关，携带高 PGS 的个体患 HF 的几率明显增加3。
效应变异、基因和通路的优先级排序：在确定的 HF 位点中，研究人员通过功能注释和精细定位，识别出 70 个可信集，包含 547 个可能的因果变异。通过多步骤分析，确定了一系列与 HF 相关的效应基因，这些基因涉及心脏发育、心肌病、心脏肥大、心律失常等多个过程。此外，还发现细胞生长和衰老途径、糖皮质激素途径等在 HF 和 ni - HF 中显著富集45。
确定病因涉及的器官、组织和细胞：通过对 206 种组织和细胞类型进行遗传力富集分析，发现心脏组织在 HF、ni - HF 和 ni - HFrEF 中富集程度最高，而 ni - HFpEF 在肾脏和胰腺中富集明显。进一步对心脏细胞群体的分析表明，心肌细胞是 ni - HF 的主要效应细胞类型，血管平滑肌细胞与整体 HF 相关。对衰竭心脏和非衰竭心脏的细胞类型转录组分析发现，一些基因在衰竭心脏中存在差异调节，提示其可能的作用机制67。
将遗传位点映射到病因学集群：通过多效性扫描和网络分析，研究人员识别出 18 个病因学集群，这些集群涉及多种疾病和临床特征，如动脉粥样硬化、心律失常、高血压等，揭示了 HF 遗传位点与其他疾病之间的潜在联系。同时，通过交叉性状共定位分析，发现多个 HF 位点与相关疾病存在共享的因果变异，突出了心脏 - 肾脏轴等在 HF 中的关键作用89。
估计风险因素对心力衰竭的影响：研究评估了 24 种相关表型与 HF 及其亚型的遗传相关性和因果效应。结果发现，部分风险因素如收缩压（SBP）、体重指数（BMI）、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、吸烟行为等与 HF 风险显著相关，且在不同 HF 亚型中的影响存在差异。而 2 型糖尿病（T2D）、冠状动脉疾病（CAD）等与 HF 的因果关系则较为复杂，需要进一步研究1011。

在研究结论和讨论部分，这项研究取得了多方面的重要成果。它识别出大量与 HF 及其亚型相关的遗传位点和新基因，为深入理解 HF 的发病机制提供了关键线索。研究还强调了非心脏组织在 HF 病因学中的重要性，肾脏、血管系统和代谢组织等对 HFpEF 有着重要影响。此外，研究对心血管风险因素的评估为预防策略提供了新的思路，比如某些糖尿病治疗药物对 HF 的影响提示了潜在的共同上游机制。然而，该研究也存在一定的局限性，如非欧洲血统参与者代表性不足、部分 HF 病例无法按 LVEF 分层、关键测量指标缺失等。但总体而言，这项研究为 HF 的研究开辟了新的方向，其成果有助于未来开发更有效的 HF 预防和治疗策略，推动心血管疾病研究领域的进一步发展。