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华盛顿大学医学院和斯坦福大学的研究人员开发了一种化合物，可以减轻小鼠的疼痛，但不会影响大脑，从而避免了改变思维的副作用和滥用的可能性。这种从大麻中提取的定制分子可能为治疗慢性疼痛提供阿片类药物的替代品。
慢性疼痛的治疗仍然高度依赖阿片类药物。尽管这些药物有效，但它们极易上瘾，如果滥用可能会致命。为了开发一种安全有效的阿片类替代品，华盛顿大学圣路易斯医学院和斯坦福大学的研究人员开发了一种化合物，该化合物模仿大麻植物中的一种天然分子，利用其止痛特性，且不会在小鼠中引起成瘾或精神改变的副作用。
尽管还需要进一步研究，但这种化合物显示出作为非成瘾性止痛药的潜力，可能有助于缓解美国约5000万名慢性疼痛患者的痛苦。该研究于3月5日发表在《自然》杂志上。
“开发非成瘾性慢性疼痛治疗手段是当务之急，这也是我实验室过去15年的主要研究方向。”该研究的通讯作者、华盛顿大学医学院麻醉学教授苏苏塔·马朱姆达博士说，“我们设计的这种化合物可以附着在身体的止痛受体上，但按设计它无法到达大脑。这意味着该化合物避免了精神活性副作用，例如情绪变化，并且由于它不会作用于大脑的奖赏中心，因此不会上瘾。”
阿片类药物通过在大脑中减弱疼痛感，并劫持大脑的奖赏系统，触发多巴胺的释放和愉悦感，从而使人上瘾。尽管公众对阿片类药物成瘾的危险性有广泛的健康警告和媒体关注，但过量死亡事件仍然频繁发生。2022年，美国约有8.2万人死于阿片类药物相关的原因。这就是科学家们努力开发疼痛替代治疗手段的原因。
“数千年来，人们一直将大麻作为缓解疼痛的方法。”共同通讯作者、华盛顿大学医学院麻醉学教授罗伯特·格罗博士解释说，“临床试验也评估了大麻是否能提供长期的疼痛缓解。但不可避免的是，大麻的精神活性副作用一直是个问题，阻碍了它作为疼痛治疗手段的可行性。然而，我们成功克服了这一问题。”
大麻的精神改变特性源于大麻植物中的一种天然分子，称为大麻素分子。它们会结合到大脑细胞表面以及全身痛觉神经细胞上的大麻素受体1（CB1）。
与斯坦福大学的合作者一起，共同第一作者、华盛顿大学医学院马朱姆达实验室的博士后研究助理维平·兰加里博士设计了一种带正电荷的大麻素分子，防止它穿过血脑屏障进入大脑，同时允许该分子与身体其他部位的CB1受体结合。通过修改分子，使其仅与大脑外的痛觉神经细胞结合，研究人员实现了无精神改变副作用的止痛效果。
他们在神经损伤疼痛和偏头痛的小鼠模型中测试了这种改良的合成大麻素化合物，以触觉过敏作为疼痛的代理指标进行测量。通过施加通常不会引起疼痛的刺激，研究人员可以间接评估小鼠的疼痛。在这两种小鼠模型中，注射改良化合物消除了触觉过敏。
对于许多止痛药，尤其是阿片类药物，随着时间的推移，对药物的耐受性会限制其长期效果，并需要更高剂量的药物才能达到相同的止痛水平。在这项研究中，改良化合物提供了长期的止痛效果——在连续9天、每天两次给药的过程中，动物没有表现出对药物的耐受性迹象。这是一个令人鼓舞的迹象，表明该分子可以作为一种非成瘾性药物，用于需要长期持续治疗的慢性疼痛缓解。
消除化合物的耐受性是由于该化合物的定制设计。斯坦福大学的合作者进行了复杂的计算机建模，揭示了CB1受体上的一个隐藏口袋，该口袋可以作为额外的结合位点。隐藏口袋通过结构模型得到确认，与传统结合位点相比，它与耐受性相关的细胞活动减少，但此前被认为对大麻素是不可达的。研究人员发现，该口袋会在短时间内打开，允许改良的大麻素化合物结合，从而最小化耐受性。
马朱姆达表示，设计具有最小副作用的止痛分子是一项挑战。研究人员计划进一步开发这种化合物，使其成为一种可以口服的药物，并在临床试验中进行评估。
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