溶酶体亮氨酸氨基肽酶LyLAP介导膜蛋白跨膜结构域降解的机制及其在胰腺癌中的关键作用

时间：2025年3月28日

来源：SCIENCE 44.7

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编辑推荐：胰腺导管腺癌(PDA)等依赖内吞作用的细胞面临膜蛋白跨膜结构域降解难题。研究人员通过细胞器蛋白质组学和非靶向代谢组学技术，发现溶酶体亮氨酸氨基肽酶(LyLAP/PLBD1)可特异性降解疏水性跨膜肽段。LyLAP缺失导致溶酶体功能障碍和PDA细胞死亡，揭示了膜蛋白代谢在肿瘤微环境中的生物学意义。

细胞中约20-30%的蛋白质是跨膜蛋白，这些蛋白的溶酶体降解对维持细胞稳态至关重要。美国研究团队通过多组学联用技术，发现溶酶体亮氨酸氨基肽酶(LyLAP/PLBD1)能特异性水解跨膜蛋白的疏水结构域。在胰腺导管腺癌(PDA)模型中，LyLAP表达上调以应对高内吞活性。当LyLAP被敲除时，未降解的疏水肽段在溶酶体内积聚，导致溶酶体酸化异常和膜完整性破坏。体外重构实验证实，LyLAP以氨基端优先的方式逐步降解富含亮氨酸的跨膜肽段。该发现不仅阐明膜蛋白降解的关键机制，更为PDA等依赖溶酶体消化的疾病提供了潜在治疗靶点。