Cell：基于光遗传学的药物筛选新平台

加州大学圣巴巴拉分校及其衍生公司Integrated Biosciences、Broad研究所等机构的研究人员近日利用光遗传学平台，发现了数十种可作为广谱抗病毒药物的分子。

共同通讯作者、加州大学圣巴巴拉分校副教授Max Wilson表示：“我们最终在寨卡病毒上测试了这些化合物，效果很好。它们对呼吸道合胞病毒有效，对疱疹病毒也有效，其效果几乎和目前最先进的疗法相当，但尚未经过任何优化。因此前景非常可观。”

这项研究成果于7月11日发表在《Cell》杂志上，展示了光遗传学方法在药物发现中的潜力。

整合应激反应（ISR）是一种细胞机制，它帮助我们适应并从生活中遇到的各种生理压力中恢复。从病毒到癌症，从营养缺乏到与年龄相关的神经退行性疾病，ISR启动了一系列复杂过程，旨在帮助细胞存活和恢复，或促进程序性细胞死亡，以清除缺陷和受损的细胞。

事实上，ISR就像一个枢纽，接收应激信号，并根据需要通过编码特定蛋白质或触发基因表达变化来激活反应。科学家们早就了解这种强大的机制及其在生物医学应用中的潜力。不过，该系统很复杂，使得人们难以精准地运用ISR的力量。

“任何作用于细胞的正常环境应激都会同时激活多条通路，”Wilson解释说，“因此，单独研究某种应激反应非常困难。” 

此外，为了诱导这些特定反应，必须将细胞置于应激状态，但这样就很难确定这种反应是源于ISR通路，还是由于细胞自身遭受的损伤。重要的是，激活相应ISR通路的分子必须对细胞本身无毒性，才能发挥治疗作用。

为此，Wilson实验室开发出光遗传学平台，它利用光来产生“虚拟应激”，而不会对细胞造成实际损伤。同时，加州大学圣巴巴拉分校的研究人员利用光激活了参与先天性免疫反应的通路。

在这项研究中，研究人员希望通过这个平台来筛选数十万种小分子，以评估其增强抗病毒应激反应的潜力。

他们初步筛选了37万种化合物，最终筛选出约300种“入围”化合物。这些化合物能够选择性地增强细胞死亡，也就是说，它们会增强应激反应，只杀死被感染的细胞，使将其清除，同时还能降低病毒的繁殖和传播能力。

研究人员在寨卡病毒、呼吸道合胞病毒 (RSV) 和疱疹病毒上成功进行了体外试验。他们还在小鼠眼部疱疹模型上证明了这些化合物的体内疗效。未来还需要进一步研究来验证和优化这些化合物，并更好地了解其作用机制。

据介绍，这个光遗传学筛选平台的构想源于新冠疫情高峰期，当时Wilson的实验室正在积极参与新冠检测试剂的开发，以监测病毒在社区中的传播。

“因此，我一直在思考如何才能更好地应对下一次大流行，” Wilson说道。于是，他与其他人共同创立了Integrated Biosciences公司。

“我的结论是，唯一真正有可能奏效的药物将是宿主导向的广谱抗病毒药物，因为人们往往很晚才确定是哪种病毒，而且研制疫苗需要很长时间。因此，我们需要一些分子，让我们能更好地对抗感染。”

Wilson实验室目前还在开展一些与衰老相关的研究，这种方法将帮助他们发现有助于人们健康衰老的化合物。衰老会影响其中一些ISR通路，可能导致一系列老年疾病，包括成人糖尿病、某些神经退行性疾病和癌症。

Integrated Biosciences公司的研究团队目前正在利用光遗传学技术来寻找能够调节与老年疾病相关的多个保守信号网络的小分子。这项新研究有力地证明了该平台的潜力。