Nature子刊:科学家发现如何重新激活癌症分子的“死亡开关”

时间:2025年3月18日
来源:AAAS

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杰克逊实验室和康涅狄格大学健康中心的研究人员发现,癌细胞抑制了一种叫做TRA2β的关键基因中的“有毒外显子”——一种作为蛋白质生产开关的遗传元素,促进了肿瘤的生长。通过使用反义寡核苷酸(ASOs)来恢复毒性外显子的活性,研究小组有效地重新激活了这个“死亡开关”,为侵袭性的、难以治疗的癌症提供了一种潜在的新的精确治疗方法。

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替代性RNA剪接就像电影剪辑师从同一素材中剪辑和重新排列场景来制作不同版本的电影。通过选择保留哪些场景,舍弃哪些场景,剪辑师可以用相同的原始素材制作出剧情片、喜剧甚至惊悚片。同样,细胞以不同的方式剪接RNA,从而从单一基因产生多种蛋白质,根据需要微调其功能。然而,当癌症改写脚本时,这一过程就会失控,从而促进肿瘤的生长和存活。

在最近发表于《自然通讯》2月15日的一篇文章中,杰克逊实验室(JAX)和康涅狄格大学健康中心的科学家们不仅展示了癌症如何劫持这种严格调控的RNA剪接和重新排列过程,还介绍了一种潜在的治疗策略,该策略可能减缓甚至缩小侵袭性强且难以治疗的肿瘤。这一发现可能会改变我们治疗侵袭性癌症的方式,例如三阴性乳腺癌和某些脑肿瘤,这些癌症目前的治疗选择有限。

这项工作的核心是由杰克逊实验室的副教授、NCI指定的JAX癌症中心联合项目负责人奥尔加·安楚科夫(Olga Anczuków)领导的。研究重点是微小的遗传元素——毒外显子,这是大自然自身用于蛋白质生产的“关闭开关”。当这些外显子被包含在RNA信息中时,它们会在蛋白质合成之前触发其降解——防止有害的细胞活动。在正常细胞中,毒外显子调节关键蛋白质的水平,保持遗传机制的平衡。但在癌症中,这种安全机制常常失效。

安楚科夫及其团队,包括康涅狄格大学健康中心和杰克逊实验室的MD/PhD研究生内森·勒克莱尔(Nathan Leclair),他主导了这项研究,以及贡献了专业知识的工作人员马蒂亚·布鲁吉奥洛(Mattia Brugiolo),发现癌细胞抑制了一个关键基因——TRA2β中的毒外显子活性。因此,癌细胞内TRA2β蛋白的水平增加,导致肿瘤增殖。

此外,该团队还发现毒外显子水平与患者预后之间存在相关性。“我们首次证明,TRA2β基因中毒外显子包含水平低与多种癌症类型的预后不良相关,尤其是在侵袭性强且难以治疗的癌症中。”安楚科夫说。这些癌症包括乳腺癌、脑肿瘤、卵巢癌、皮肤癌、白血病和结直肠癌,安楚科夫解释道。

安楚科夫、勒克莱尔和布鲁吉奥洛接着尝试增加TRA2β基因中毒外显子的包含,重新激活“杀死开关”。他们在反义寡核苷酸(ASOs)中找到了答案——这些是能够以特定方式增加毒外显子包含的合成RNA片段。当引入癌细胞时,ASOs有效地翻转了遗传开关,恢复了身体降解多余TRA2β RNA的自然能力,抑制了肿瘤的进展。

“我们发现ASOs可以迅速增加毒外显子的包含,基本上欺骗癌细胞关闭其自身的生长信号。”勒克莱尔说,“这些毒外显子就像一个调光开关,快速调节蛋白质水平——这可能使ASOs成为一种非常精确且有效的侵袭性癌症治疗方法。”

有趣的是,当研究人员使用CRISPR基因编辑技术完全去除TRA2β蛋白时,肿瘤仍在生长——这表明靶向RNA而非蛋白质可能是更有效的方法。“这告诉我们,含有毒外显子的RNA不仅仅沉默TRA2β。”安楚科夫解释说,“它可能还隔离了其他RNA结合蛋白,为癌细胞创造了一个更有毒的环境。”

进一步的研究将完善基于ASO的疗法,并探索其向肿瘤的递送方式。然而,初步数据表明,ASOs具有高度特异性,不会干扰正常细胞功能,使其成为未来癌症治疗的有希望的候选药物。这项研究得到了美国国立卫生研究院和NCI指定的JAX癌症中心的支持。

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