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圣路易斯华盛顿大学医学院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家们已经在细胞中发现了一种蛋白质，这种蛋白质可以刺激抗感染分子的释放。这种蛋白质在免疫系统中的作用以前从未被怀疑过，它为预防过度反应性免疫反应的治疗提供了一个潜在的目标，过度反应性免疫反应是几种使人衰弱的疾病的根源。
据估计，美国有超过1500万人患有自身免疫性疾病，当身体对免疫系统的错误警报做出反应时，就会发生这种疾病，并派出对抗感染的第一反应者来攻击不存在的威胁。长期以来，科学家们一直了解错误警报是如何被触发的，但调度免疫反应的第二步一直是个谜。
现在，圣路易斯华盛顿大学医学院和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家们已经确定了启动免疫活动和过度活动的关键因素。研究人员在细胞中发现了一种蛋白质，这种蛋白质可以刺激抗感染分子的释放。这种蛋白质在免疫系统中的作用以前从未被怀疑过，它为预防过度反应性免疫反应的治疗提供了一个潜在的目标，过度反应性免疫反应是几种使人衰弱的疾病的根源。
他们的论文发表在2月12日的《细胞》杂志网络版上，将于3月20日发表。
研究小组由Jonathan Miner医学博士，风湿病学和微生物学副教授，宾夕法尼亚大学Colter自身免疫中心成员，和David Kast医学博士，WashU医学院细胞生物学和生理学系助理教授共同领导，通过研究一种罕见的自身免疫性疾病，称为婴儿期发作的sting相关血管病变（SAVI），发现了这一发现。这种情况极为罕见，每100万新生儿中才会出现一例。它会导致免疫反应攻击患者的肺部和四肢组织，通常会导致患者在成年前死亡。
研究由单一突变引起的罕见疾病，不仅可以揭示受影响基因的生物学作用及其引发的致病破坏，还可以深入了解更常见的疾病。
SAVI是由细胞中一种叫做STING的蛋白质的变化引起的，这种蛋白质通常起到分子看门狗的作用，通过激活细胞中产生免疫蛋白的成分来对病毒DNA的存在做出反应。然后，这些免疫蛋白从细胞中释放出来，向身体的免疫系统发出信号，告诉它们需要攻击病毒入侵者，以及免疫细胞需要去身体的哪个地方。在SAVI中，STING过度活跃，引发持续的免疫活动，最终损害健康组织。
除了向细胞发出信号，使其产生免疫反应蛋白（称为细胞因子）外，研究人员还发现，STING在将这些蛋白从细胞中产生的地方释放出来方面也起着新的作用。这种释放过程是如何工作的尚不清楚，但找到一种控制它的方法可能是治疗SAVI以及其他自身免疫性疾病的有希望的途径。
利用对STING致病突变敏感的免疫细胞，研究小组进行了筛选，以确定阻止这种敏感性的蛋白质。其中一种名为ArfGAP2的蛋白脱颖而出，因为它似乎与免疫反应蛋白释放的最后一步密切相关。
研究小组进一步在不产生ArfGAP2的SAVI细胞中验证了这一发现。没有它，STING就不能驱动免疫蛋白的释放。
Kast说：“这就像一个火车站，ArfGAP2就像售票员一样，指挥哪些分子要被运送出去。”“如果STING和ArfGAP2不能协同工作，列车就会停运。”
研究小组推断，停止SAVI持续免疫反应中永无止境的“列车”可能是治疗这种罕见疾病的一种手段。
研究小组在一只老鼠身上测试了这一想法，这只老鼠经过基因改造，具有SAVI，但不产生ArfGAP2蛋白。他们发现，这种疾病典型的破坏肺部和四肢的免疫反应没有发生，这证实，如果这种蛋白质可以被中和，那么过度活跃的免疫反应就可以被关闭。
迈纳在华盛顿大学医学院时发起了这个项目，他说，对于其他类似导致同一类型免疫蛋白过量的疾病，这是一个很有希望的目标。这可能包括COVID-19特有的“细胞因子风暴”，或者与阿尔茨海默病免疫反应相关的脑部炎症。
“像SAVI这样非常罕见的疾病可以提供有价值的见解，”Miner说，“因为如果你能弄清楚罕见疾病突变是如何起作用的，你就能了解我们所有人都拥有的正常蛋白质。”然后突然之间，你就打开了通往所有这些新途径的大门，这些新途径可以治疗许多、许多不同类别的疾病。”
Poddar S, Chauvin SD, Archer CH, Qian W, Castillo-Badillo JA, Yi
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