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疫苗产生持久、高亲和力抗体的能力取决于一种微妙的平衡。一旦接触到疫苗或病原体，B细胞就会争先恐后地改进它们的防御，迅速变异，以期产生最有效的抗体。
疫苗产生持久、高亲和力抗体的能力取决于一种微妙的平衡。当接触到疫苗或病原体时，B细胞会竞相完善它们的防御机制，通过快速突变来生成最有效的抗体。但每一次突变过程都像是掷骰子——虽然每次突变都有可能提高抗体的亲和力，但更常见的情况是，突变会降低甚至破坏抗体的功能。那么，高亲和力的B细胞是如何战胜这种概率的呢？
新的研究表明，B细胞通过战略性地“储存”成功的突变来避免冒险失去好的突变。正如《Nature》所描述的那样，成功的高亲和力B细胞可以在特殊的条件下增殖，从而降低突变的风险。在实验室中捕捉这一机制可能会导致临床中更有效的疫苗策略。
“我们的研究表明，高亲和力B细胞可以通过克隆自身而不是继续突变来储存真正有利的突变。也许我们很快就能根据需要调整疫苗，使其倾向于突变或克隆。”Julia Merkenschlager说，她是第一作者，也是Michel C. Nussenzweig分子免疫学实验室的访问助理教授，该实验室位于洛克菲勒大学，并且她是哈佛医学院免疫学系的成员。
进化的弊端
疫苗和感染都会导致生发中心的形成，生发中心是B细胞突变和成熟的特殊免疫结构。生发中心会在原本普通的B细胞群体中快速引入突变。但由于突变是随机的，B细胞获得无价值或有害突变的概率远远大于它们获得增强抗原亲和力突变的概率。
因此，高亲和力B细胞谱系应该经常退化。然而，研究表明，生发中心以惊人的效率产生高亲和力抗体。现有的模型不太可能地暗示，B细胞本质上一次又一次地赢得彩票，即使在下一张彩票上冒险失去一切。“如果我们想象抗体随着时间的推移通过类似达尔文进化的过程变得更好，那么也应该有负面后果，”Merkenschlager说，“但这些数学计算并不成立。”
赌博不应该如此一致地获得回报。除非游戏被操纵了。研究团队怀疑该系统有一个保护机制——某种方式让高亲和力B细胞暂停突变并保留它们的最佳特征。问题是这个保护机制是如何工作的。
在疫苗开发中，能够根据特定病原体定制身体的免疫反应将是一个改变游戏规则的突破。如果科学家能够弄清楚免疫系统是如何从随机产生抗体转变为稳定其最佳抗体的，那么这种知识就可以被用来制造疫苗，延长“赌博”阶段——反复突变以生成针对困难目标（如HIV）的高度进化的抗体，或者加速进入“储存”阶段以保留有效的抗体。
不同的策略，不同的结果
研究团队首先通过单细胞RNA测序绘制B细胞谱系，以确定不同B细胞群体是否实际上在突变。他们很快发现，高亲和力B细胞不知何故分裂得更多，但每次分裂突变得更少。
流式细胞术随后揭示，高亲和力B细胞中一个关键转录因子的水平升高，表明T细胞对B细胞的帮助比平时更多。这种额外的支持使高亲和力B细胞能够快速通过细胞周期，并减少在G0/G1阶段（超突变发生的地方）花费的时间。与此同时，尚未赢得“大奖”的B细胞继续在延长的G0/G1阶段中“掷骰子”，并获得T细胞的基础支持。
这些发现通过涉及模型抗原以及SARS-CoV-2刺突蛋白的受体结合域暴露的小鼠免疫研究得到了证实。
“我们了解到有两种机制：多样化和克隆，”Merkenschlager说，“较弱的B细胞可以通过延长的超突变进行多样化。高亲和力的B细胞可以克隆，复制这些特征，以便它们可以无惧有害突变地增殖。”
这两项发现可能对疫苗设计具有重要意义。例如，针对HIV的广泛中和抗体需要大量的超突变才有希望抓住这种不断突变并隐藏关键靶点的病毒，这些靶点被一层糖衣包裹。理想的HIV疫苗因此会在允许克隆扩增之前延长突变阶段，确保只有具有最精细抗体的B细胞能够胜出——这是一种迄今为止一直难以实现的策略。但首先，研究团队将专注于在人类中验证这些发现，并确定疫苗佐剂或其他策略是否可以改变赌博和储存之间的平衡。
“现在我们已经知道如何控制细胞将储存什么与将冒险什么，我们可以开始考虑如何设计一种更有效的HIV疫苗，”Merkenschlager说。
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