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麻省理工学院（MIT）和系统生物学研究所（ISB）的研究人员近日发现了黑色素瘤细胞逃避靶向治疗的一种隐形生存策略，为改善治疗效果提供了一种前景广阔的新方法。
麻省理工学院（MIT）和系统生物学研究所（ISB）的研究人员近日发现了黑色素瘤细胞逃避靶向治疗的一种隐形生存策略，为改善治疗效果提供了一种前景广阔的新方法。
这篇题为“Signaling and transcriptional dynamics underlying early adaptation to oncogenic BRAF inhibition”的论文于3月20日发表在《Cell Systems》杂志上。
研究人员发现了一种非遗传的可逆适应机制。利用这种机制，黑色素瘤细胞在BRAF抑制剂治疗时能够存活。通过鉴定和阻断这种早期反应，研究人员提出了一种联合疗法，可以延缓耐药性并改善现有疗法的效果。
破解黑色素瘤耐药的密码
黑色素瘤是一种致命的皮肤癌，通常是由BRAF基因突变引起的，这种突变会导致肿瘤生长不受控制。尽管BRAF抑制剂（如vemurafenib）最初能阻止肿瘤生长，但许多肿瘤很快适应并存活下来，导致治疗失败。
与基因突变驱动的耐药性不同，这项研究揭示了一个早期的动态适应过程，它发生在药物治疗后的数小时至数天内——远远早于遗传耐药性的形成。
令人惊讶的是，这一过程并不依赖于BRAF-ERK通路的重新激活，而这条通路是通常认为的耐药机制。
研究人员利用基于质谱的磷酸化蛋白组学和深度转录组学分析，绘制出黑色素瘤细胞在接受BRAF抑制剂治疗后数分钟、数小时和数天内的分子变化图谱。
共同第一作者、系统生物学研究所的Chunmei Liu博士表示：“我们发现，尽管BRAF-ERK信号通路被快速而持久地抑制，但癌细胞并不依赖于重新激活ERK来存活。相反，它们触发了另一条SRC家族激酶（SFK）信号通路，进而促进了细胞存活和最终恢复。”
把致命弱点变成治疗靶点
之后，研究人员将SFK激活与活性氧（ROS）水平联系起来，活性氧是一种细胞应激反应，会在BRAF抑制下积累。他们有了一些新发现。
随着活性氧水平的迅速升高，SFK活性也随之升高，帮助黑色素瘤细胞经受住治疗。然而，这种适应是可逆的——当治疗停止时，细胞又会恢复到原来的状态。
认识到这一致命弱点后，研究小组测试了一种联合方法：将BRAF抑制剂与SFK抑制剂（dasatinib）联用。
共同通讯作者、系统生物学研究所的Wei Wei博士称：“通过添加dasatinib，我们阻断了这种适应性逃逸机制，显著降低了黑色素瘤细胞的存活率，并稳定了动物模型中的肿瘤。”
重要的是，单独抑制SFK对黑色素瘤细胞的影响很小，这强调了在耐药性完全形成之前，需要一种战略性的联合疗法来抑制黑色素瘤适应。
“这种方法有望延长BRAF抑制剂的疗效并改善患者的预后，”另一位共同通讯作者Jim Heath教授说。
展望未来
除了揭示药物适应的关键机制外，这项研究还强调了早期干预以防止其发生的重要性。它还强调了ROS积累和SFK激活可作为潜在的生物标志物，以识别有可能从这种联合疗法中获益的患者。
研究人员认为有必要开展进一步的临床前研究和临床试验，以验证这种联合治疗策略，并确定其更广泛的临床应用潜力。
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