Zotatifin：重塑前列腺癌转录组的新策略

时间：2025年3月21日

来源：Cancer Cell 48.8

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为解决去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗难题，研究人员开展针对eIF4A抑制剂zotatifin的研究，发现其可抑制肿瘤生长并延长生存期，为“转录组治疗”提供新策略。

通过靶向RNA结构调节蛋白表达，利用小分子药物进行癌症治疗是一条尚未充分探索的途径。为了探究这一脆弱性是否可以在最具致命性的前列腺癌形式——去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC）中被靶向治疗，研究人员使用了一种临床小分子药物zotatifin，该药物靶向RNA解旋酶和翻译因子真核起始因子4A（eukaryotic initiation factor 4A, eIF4A）。

研究发现，zotatifin能够在患者来源和异种移植模型中抑制肿瘤形成，并在体内与激素治疗联合使用时延长生存期。通过全基因组转录组、转录组和蛋白质组分析，研究人员揭示了两个重要的翻译靶点：雄激素受体（androgen receptor, AR），这是CRPC中的关键癌基因，以及缺氧诱导因子1A（hypoxia-inducible factor 1A, HIF1A），这是缺氧条件下癌症的关键调节因子。

研究人员解析了这些癌基因mRNA的5′非翻译区（5′ UTR）结构，并观察到这种小分子对这些特定mRNA的复杂结构重塑。值得注意的是，经过zotatifin治疗的肿瘤对雄激素阻断治疗和放疗更加敏感。因此，“转录组治疗”为治疗最致命的癌症提供了额外的策略。