结核分枝杆菌调控氧化应激与铁死亡的研究进展

结核病（Tuberculosis，TB），由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，Mtb）引发，在全球范围内，一直是严重威胁人类健康的重大疾病，是导致死亡的主要病因之一。TB 的发病机制极为复杂，涉及病原体与宿主免疫反应之间的多种相互作用，其中氧化应激（oxidative stress）和铁死亡（ferroptosis）在这一过程中扮演着关键角色。深入探究 Mtb 对氧化应激途径的调节以及如何触发铁死亡，对开发新的治疗方法具有重要意义，这不仅有助于控制细菌生长，还能减少宿主组织损伤。

Mtb 在感染宿主细胞的过程中，会巧妙地操控铁代谢，以此来促进自身生存，同时诱导宿主细胞发生铁死亡，巨噬细胞就是其中典型的受害者。铁死亡是一种特殊的、依赖铁的细胞死亡方式，其特征是铁依赖的脂质过氧化（lipid peroxidation）。在 TB 感染时，铁死亡会加剧肺部损伤，使病情进一步恶化。

正常情况下，细胞内的铁处于动态平衡状态，参与众多重要的生理过程。然而，Mtb 感染后，这种平衡被打破。Mtb 可能通过多种机制获取宿主细胞内的铁，比如分泌一些特殊的蛋白，这些蛋白能够与铁紧密结合，将铁转运到细菌内部，满足自身生长和代谢的需求 。在获取铁的同时，Mtb 的这种行为扰乱了宿主细胞的铁稳态（iron homeostasis）。细胞内过量的铁会催化产生大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS），这些 ROS 会攻击细胞膜上的脂质，引发脂质过氧化反应。当脂质过氧化产物积累到一定程度，就会触发铁死亡，导致宿主细胞死亡，进而加重肺部组织的损伤。

面对 Mtb 引发的氧化应激和铁死亡威胁，宿主自身拥有一套抗氧化防御系统。其中，谷胱甘肽过氧化物酶 4（Glutathione peroxidase 4，GPX4）和核因子 E2 相关因子 2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）发挥着关键作用。

GPX4 能够特异性地催化谷胱甘肽（glutathione，GSH）还原脂质过氧化物，将其转化为无毒的醇类物质，从而抑制脂质过氧化反应，有效阻止铁死亡的发生。当 Mtb 感染宿主细胞后，细胞内的 GPX4 表达水平会发生变化。如果 GPX4 表达上调，就意味着细胞的抗氧化能力增强，能够更好地抵御铁死亡；反之，若 GPX4 表达受到抑制，细胞就更容易发生铁死亡。

Nrf2 是一种重要的转录因子，它可以调控一系列抗氧化基因的表达。在正常生理状态下，Nrf2 与 Keap1 蛋白结合，处于失活状态。当细胞受到氧化应激刺激时，Nrf2 会与 Keap1 分离，进入细胞核，与抗氧化反应元件（antioxidant response element，ARE）结合，启动下游抗氧化基因的转录，这些基因编码的蛋白可以参与清除 ROS、修复受损的细胞成分等过程，从而调节氧化应激，对抗铁死亡。在 TB 感染过程中，宿主细胞内 Nrf2 信号通路的激活情况与疾病的发展密切相关。如果 Nrf2 信号通路能够及时被激活，就有助于维持细胞的正常功能，减轻铁死亡对细胞的损伤；反之，Nrf2 信号通路的抑制会使细胞更容易受到氧化应激和铁死亡的影响。

Bach1（BTB and CNC homology 1）的表达在结核病的发展过程中具有重要意义，被认为是 TB 疾病进展的候选生物标志物。Bach1 是一种转录抑制因子，它与 Nrf2 相互作用，共同调控细胞内的氧化应激反应。

在正常情况下，Bach1 会结合到一些抗氧化基因的启动子区域，抑制这些基因的表达。当细胞受到氧化应激刺激时，Bach1 与 DNA 的结合能力减弱，从而使得 Nrf2 能够发挥作用，启动抗氧化基因的表达。在 TB 感染时，Bach1 的表达水平会发生动态变化。研究发现，Bach1 表达上调可能与 TB 病情的恶化有关。高表达的 Bach1 会抑制 Nrf2 介导的抗氧化反应，导致细胞内氧化应激水平升高，进而促进铁死亡的发生，加速结核病的进展。因此，监测 Bach1 的表达水平，有可能为评估 TB 疾病的严重程度和预测疾病进展提供重要依据。

铁稳态失衡在 TB 疾病的发展过程中起着关键作用，它与脂质过氧化密切相关，进而影响 TB 疾病的严重程度。当 Mtb 感染宿主细胞后，如前文所述，会破坏细胞内的铁稳态，导致细胞内铁离子浓度升高。

过量的铁离子通过芬顿反应（Fenton reaction）产生大量的羟基自由基（hydroxyl radical，・OH），这是一种极具活性的 ROS。・OH 会攻击细胞膜上的多不饱和脂肪酸，引发脂质过氧化链式反应。脂质过氧化产物的积累不仅会损伤细胞膜的结构和功能，还会进一步激活细胞内的死亡信号通路，促使铁死亡的发生。而且，脂质过氧化过程中产生的一些活性醛类物质，如 4 - 羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal，4-HNE），具有细胞毒性，会对细胞内的蛋白质、核酸等生物大分子造成损伤，影响细胞的正常代谢和功能。

在 TB 患者体内，这种铁稳态失衡和脂质过氧化的程度与疾病的严重程度呈正相关。病情越严重的患者，体内细胞的铁稳态失衡越明显，脂质过氧化产物的含量越高，肺部组织的损伤也就越严重。这表明，维持铁稳态对于控制 TB 疾病的发展至关重要。

鉴于铁死亡在 TB 发病机制中的重要作用，以抗氧化剂和铁螯合剂为手段靶向铁死亡，为结核病的治疗开辟了一条新的、具有前景的宿主导向治疗途径。

抗氧化剂能够直接清除细胞内的 ROS，抑制脂质过氧化反应，从而阻止铁死亡的发生。例如，维生素 E 是一种常见的抗氧化剂，它可以通过捕捉脂质过氧化过程中产生的自由基，中断脂质过氧化链式反应，保护细胞膜免受损伤。此外，一些新型的抗氧化剂，如艾地苯醌等，也在研究中展现出了良好的抗铁死亡效果。在 TB 治疗中，使用抗氧化剂不仅可以减轻氧化应激对宿主细胞的损伤，还可能间接抑制 Mtb 的生长，因为 Mtb 的生存和繁殖在一定程度上依赖于宿主细胞内的氧化应激环境。

铁螯合剂则通过与铁离子结合，降低细胞内游离铁离子的浓度，从源头上减少铁依赖的脂质过氧化反应。常用的铁螯合剂有去铁胺（deferoxamine，DFO）等。DFO 能够特异性地结合铁离子，形成稳定的螯合物，然后通过尿液排出体外。在 TB 感染的细胞模型和动物模型中，使用铁螯合剂治疗后，细胞内的铁死亡水平明显降低，肺部组织的损伤也得到缓解。这为铁螯合剂在结核病临床治疗中的应用提供了有力的理论支持。

综上所述，Mtb 感染宿主细胞后，通过操控铁代谢引发氧化应激，进而诱导铁死亡，这一过程严重影响了 TB 的发病和进展。宿主自身的抗氧化途径，如 GPX4 和 Nrf2 相关的信号通路，在对抗铁死亡和调节氧化应激方面发挥着重要作用。Bach1 的表达变化与 TB 疾病进展密切相关，可作为潜在的生物标志物。铁稳态失衡与脂质过氧化相互关联，加剧了 TB 疾病的严重程度。而靶向铁死亡的治疗策略，如使用抗氧化剂和铁螯合剂，为结核病的治疗带来了新的希望。

然而，目前对于 Mtb 调控氧化应激和铁死亡的具体分子机制，仍有许多未知之处。例如，Mtb 分泌的某些蛋白在调控铁代谢和氧化应激过程中的详细作用机制尚未完全明确；宿主细胞内的一些信号通路在应对 Mtb 感染时，它们之间的相互调控关系还需要进一步深入研究。此外，在将靶向铁死亡的治疗策略应用于临床实践之前，还需要解决一系列问题，如药物的安全性、有效性以及合适的给药剂量和给药方式等。

未来的研究可以进一步深入探究 Mtb 调控氧化应激和铁死亡的分子机制，寻找更多潜在的治疗靶点。同时，开展更多的临床前和临床试验，评估靶向铁死亡治疗方法的可行性和安全性，为结核病的治疗提供更有效的方案，最终实现控制结核病流行、保障人类健康的目标。