《Nature》通过动态轨道选择实现芳烃 C?H 键直接烷基化：解锁药物优化新化学空间

时间：2025年3月25日

来源：Nature 50

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为解决分子支架多样化难题，研究人员开展芳烃 C (sp2)?H 键烷基化研究，利用动态轨道选择策略，实现以醇和羧酸为烷基化剂的直接烷基化，开辟新化学空间。

在药物优化过程中，实现分子支架高效且模块化的多样化，尤其是合成多样的分子库，仍是一大挑战。晚期引入烷基片段很有必要，因为这些片段具有高 sp3 杂化特征和结构多样性。鉴于 C (sp2)?H 键在分子框架中普遍存在，它们是进行多样化修饰的理想靶点，但这一过程通常需要复杂的预官能化或冗长的从头合成。传统上，芳烃的直接烷基化是通过使用强布朗斯特（Br?nsted）或路易斯（Lewis）酸的傅克（Friedel–Crafts）反应条件实现的。然而，这些方法存在官能团耐受性差和选择性低的问题，限制了它们在晚期官能化和药物优化中的广泛应用。在此，研究人员报道了一种选择性偶联不同杂化自由基物种的新策略，称为动态轨道选择（dynamic orbital selection）。这一机制范式通过原位生成两种不同的自由基物种，并利用铜基催化剂根据它们各自的结合特性加以区分，克服了傅克烷基化的常见局限。结果，研究人员展示了一种通用且高度模块化的反应，能够以丰富且温和的醇和羧酸为烷基化剂，实现天然芳烃 C?H 键的直接烷基化。这一解决方案克服了在晚期将复杂烷基支架引入高度复杂药物支架时面临的合成难题，从而开拓了广阔的新化学空间。基于潜在偶联机制的通用性，动态轨道选择有望成为一个广泛适用的偶联平台，用于解决涉及两种不同自由基物种的更具挑战性的转化问题。