脊髓神经元群：解析急性疼痛奥秘，开启疼痛治疗新篇

时间：2025年3月25日

来源：Nature Neuroscience 21.3

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为探究脊髓神经回路如何区分伤害性信息，研究人员开展小鼠脊髓研究，发现编码机械和热痛的神经元群，为疼痛治疗提供依据。

在我们的身体里，疼痛就像一个警报系统，当遇到有害刺激时，它会及时发出信号，提醒我们采取行动保护自己。然而，这个警报系统背后的神经机制却十分复杂，至今仍有许多未解之谜。比如，我们清楚急性疼痛是由有害刺激引发的不愉快体验，但脊髓神经回路究竟是如何区分不同性质的有害信息，进而产生相应的疼痛感觉和防御反应的呢？这一问题长期困扰着科学界。以往的研究虽然提出了多种关于脊髓编码伤害性信息的模型，但都未能完全解释清楚其中的奥秘。而且，在对脊髓神经元的研究中发现，大部分脊髓投射神经元呈现多模式反应，很难确定特定神经元与特定疼痛刺激之间的明确关系。同时，虽然知道抑制性神经元在疼痛调控中起着关键作用，可对于它们在机械和热痛信号处理过程中的具体机制，我们了解得还远远不够。这些知识空白不仅限制了我们对疼痛本质的理解，也阻碍了疼痛治疗新方法的开发。

为了深入探究这些问题，来自卡罗林斯卡学院（Karolinska Institutet）等多个研究机构的研究人员展开了一项具有重要意义的研究。他们的研究成果发表在《Nature Neuroscience》杂志上，为我们理解疼痛的神经机制带来了新的突破。

在这项研究中，研究人员运用了多种先进的技术方法。首先是刺激耦合转录技术（CANE），它能够以高时间分辨率捕获被激活的神经元群，就像是给活跃的神经元贴上了独特的标签，方便研究人员追踪和研究。其次，单 - 细胞 RNA 测序（scRNA - seq）技术发挥了关键作用，通过对单个细胞的基因表达进行分析，研究人员可以深入了解不同神经元的分子特征，从而准确识别出编码机械和热痛的神经元类型。此外，机器学习分类器被用于对神经元进行分类和预测，为研究提供了有力的数据分析支持。同时，研究人员还通过化学遗传学方法，对特定神经元群体进行功能操纵，观察其对疼痛行为的影响。在实验动物选择上，使用了多种基因工程小鼠品系，如 Fos^dsTVA小鼠、Gal - Cre 小鼠等，这些小鼠为研究特定神经元的功能提供了理想的模型。

下面我们来详细看看研究结果。

并行的脊髓神经元群编码机械和热刺激：研究人员成功建立了通过外周机械或热刺激激活脊髓神经元的有效刺激范式。借助 CANE 技术，他们在 Fos^dsTVA小鼠中验证了该技术的特异性，发现机械和热刺激能分别激活脊髓背角内侧浅层的特定神经元群。进一步实验表明，沉默这些神经元群会导致对相应刺激的伤害性防御行为显著减少，而对其他刺激的防御行为则不受影响。这明确证明了脊髓中存在并行的神经元群，它们分别负责编码机械和热痛，且这种编码具有高度的特异性，不会在不同刺激模式之间产生混淆。
分子定义的神经元群：利用 scRNA - seq 技术，研究人员对编码机械和热痛的神经元群进行了解码。他们构建了包含 18,590 个神经元的成年小鼠脊髓背角神经元图谱，通过分析发现，Galanin（Gal）In8 神经元是机械和热刺激激活的唯一稳健的抑制性神经元类型，而 Ex21 和 Ex19 神经元分别在机械和热刺激激活的兴奋性神经元中占主导地位。此外，通过多重 RNA 原位杂交技术，验证了这些神经元类型标记基因的表达情况，进一步证实了不同神经元类型在编码不同疼痛刺激中的独特作用。
神经病变中的神经元群转变：研究人员对神经损伤（SNI）小鼠的脊髓进行了 scRNA - seq 分析，发现神经损伤会导致大量基因表达发生变化，引起广泛的神经元去抑制现象。同时，他们观察到微胶质细胞在慢性神经病变阶段被激活，这可能是导致脊髓神经元扰动的重要原因。更为重要的是，研究发现神经损伤后，编码机械和热痛的神经元群发生了转变，这种转变与炎症环境相关，并且使得神经元群不再能像正常情况下那样准确区分有害信息的质量，从而引发慢性疼痛症状。
Gal⁺神经元调节伤害感受并逆转神经性疼痛：Gal⁺ In8 神经元是机械和热痛神经元群中的主要抑制性神经元类型。研究发现，激活 Gal⁺神经元可以增加机械性退缩阈值，减少对有害机械和热刺激的伤害性防御反应；而沉默这些神经元则会产生相反的效果。通过逆行追踪技术，研究人员确定了 Gal⁺神经元的传入输入来自特定的背根神经节（DRG）神经元，包括 PEP2 伤害感受器和 A^β - field - LTMRs。此外，在神经损伤小鼠中，恢复 Gal⁺神经元的活性能够逆转神经性疼痛相关的行为，这表明 Gal⁺神经元在调节疼痛和维持神经兴奋性平衡方面起着至关重要的作用。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：他们成功识别出了脊髓中编码有害机械和热刺激防御性伤害感受维度的神经元群，这些神经元群是皮肤有害机械和热刺激的载体，它们的细胞类型组成能够代表刺激模式、效价和强度。同时，研究还揭示了 Gal⁺ In8 神经元作为前馈抑制神经元，在调节疼痛信号传递中起着关键作用，其功能的改变与神经病变引起的疼痛密切相关。

这项研究具有重要的意义。它为我们深入理解急性疼痛的神经机制提供了关键的理论基础，让我们对脊髓如何编码和处理疼痛信息有了更清晰的认识。在临床应用方面，研究结果为开发新型疼痛治疗策略提供了潜在的靶点，有望通过调节这些神经元群的活性，实现更精准、有效的疼痛治疗，同时避免对正常感觉功能的损害。此外，研究中发现的神经元群在神经病变中的变化，也为理解慢性疼痛的发病机制提供了新的视角，有助于开发针对慢性疼痛的治疗方法，为广大疼痛患者带来新的希望。

总的来说，这项研究在疼痛神经科学领域取得了重要突破，为未来的疼痛研究和治疗开辟了新的方向。相信随着对这些神经元群的进一步研究，我们将能够更好地应对疼痛这一复杂的健康问题，为人类的健康事业做出更大的贡献。