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一项对威尔士疫苗接种项目的新分析发现，带状疱疹疫苗似乎能将痴呆症的新诊断降低20%——比任何其他已知的干预措施都要多。
一项不同寻常的公共卫生政策可能提供了迄今为止最有力的证据，证明疫苗可以降低患痴呆症的风险。在斯坦福大学医学院领导的一项新研究中，研究人员分析了威尔士老年人的健康记录，发现那些接种了带状疱疹疫苗的人在未来七年内患痴呆症的可能性比没有接种疫苗的人低20%。
这项引人注目的发现将于4月2日发表在《自然》杂志上，它支持了一种新兴理论，即影响神经系统的病毒会增加患痴呆症的风险。如果进一步证实，新的发现表明，对痴呆症的预防性干预已经近在咫尺。
终身感染
带状疱疹是一种病毒感染，会产生疼痛的皮疹，它是由引起水痘的同一种病毒引起的——水痘带状疱疹。通常在儿童时期，人们感染水痘后，病毒会在神经细胞中潜伏终生。在老年人或免疫系统较弱的人群中，休眠病毒可以重新激活并引起带状疱疹。
痴呆症影响着全世界5500多万人，估计每年有1000万新病例。几十年的痴呆症研究主要集中在阿尔茨海默氏症患者大脑中斑块和缠结的积累上，阿尔茨海默氏症是最常见的痴呆症。但由于在预防或治疗方面没有突破，一些研究人员正在探索其他途径——包括某些病毒感染的作用。
先前基于健康记录的研究将带状疱疹疫苗与较低的痴呆率联系起来，但它们无法解释偏见的主要来源：接种过疫苗的人也往往以无数难以衡量的方式更有健康意识。例如，饮食和锻炼等行为已知会影响痴呆症的发病率，但不包括在健康记录中。
“所有这些关联研究都存在一个基本问题，即接种疫苗的人与未接种疫苗的人有不同的健康行为，”医学助理教授、这项新研究的资深作者、医学博士Pascal Geldsetzer说。“总的来说，它们被认为没有足够可靠的证据来提出任何建议。”
一个自然实验
但两年前，Geldsetzer在威尔士推出的带状疱疹疫苗中发现了一个偶然的“自然实验”，似乎避开了这种偏见。当时使用的疫苗含有一种减毒活病毒。
该疫苗接种计划于2013年9月1日开始实施，规定任何在该日期年满79岁的人都有资格接种一年的疫苗。（78岁的人第二年就有资格享受一年，以此类推。）2013年9月1日80岁或以上的人就不那么幸运了——他们永远没有资格接种疫苗。
这些规定旨在对有限的疫苗供应进行定量配给，这也意味着79岁和80岁之间年龄的细微差异对谁能接种疫苗产生了重大影响。通过比较2013年9月1日前刚过80岁的人和刚过80岁的人，研究人员可以分离出符合接种疫苗条件的影响。
Geldsetzer说，这种情况在该国的健康记录中有充分的记录，在没有进行随机对照试验的情况下，你可以得到最接近随机对照试验的结果。
研究人员查看了28万多名年龄在71岁至88岁之间的老年人的健康记录，这些老年人在接种疫苗计划开始时没有患痴呆症。他们将分析重点放在了那些最接近资格门槛的人身上——将前一周满80岁的人和后一周满80岁的人进行比较。
“我们知道，如果你随机选择一周内出生的1000个人和一周后随机出生的1000个人，他们的平均情况应该没有什么不同，”Geldsetzer说。“除了年龄上的微小差异，他们彼此都很相似。”
两组人中有相同比例的人可能想要接种疫苗，但只有一半，即近80人，被资格规则允许接种疫苗。
Geldsetzer说：“使这项研究如此有力的是，它本质上就像一个随机试验，对照组是那些年龄稍大而不适合接种疫苗的人，而干预组是那些刚刚足够年轻的人。”
预防痴呆症
在接下来的七年里，研究人员比较了年龄最接近的有资格和没有资格接种疫苗的人的健康结果。通过考虑实际的疫苗接种率——大约一半符合条件的人接种了疫苗，而几乎没有不符合条件的人接种了疫苗——他们可以得出接种疫苗的效果。
正如预期的那样，在七年的时间里，接种疫苗的人患带状疱疹的几率降低了约37%，这与疫苗临床试验的结果相似。（减毒活疫苗的效力会随着时间的推移而减弱。）
到2020年，八分之一的老年人（当时分别为86岁和87岁）被诊断出患有痴呆症。但那些接种了带状疱疹疫苗的人患痴呆症的可能性比未接种疫苗的人低20%。
“这是一个非常惊人的发现，”Geldsetzer说。“无论从哪个角度看数据，这个巨大的保护信号都存在。”
科学家们上下上下地寻找可能影响痴呆风险的其他变量，但发现这两组人在所有特征上都无法区分。例如，符合条件和不符合条件的人之间的教育水平没有差异。那些符合条件的人不太可能获得其他疫苗接种或预防性治疗，也不太可能被诊断患有其他常见健康状况，如糖尿病、心脏病和癌症。
唯一的区别是痴呆症的诊断率下降了。
Geldsetzer说：“由于疫苗推出的独特方式，分析中的偏差比通常情况下的可能性要小得多。”
尽管如此，他的团队还是以不同的方式分析了这些数据——例如，使用不同的年龄范围，或者只研究痴呆症导致的死亡——但疫苗接种与较低痴呆症发病率之间的联系仍然存在。
“我们数据中的信号是如此强烈、清晰、持久，”他说。
女性的反应更强
在进一步的发现中，该研究表明，对痴呆症的保护在女性中比在男性中更为明显。Geldsetzer说，这可能是由于免疫反应的性别差异或痴呆症的发展方式。例如，女性对疫苗接种的平均抗体反应更高，而带状疱疹在女性中比在男性中更常见。
目前尚不清楚这种疫苗是通过整体加速免疫系统，还是通过特异性地减少病毒的再激活，或通过其他机制来预防痴呆症。
同样未知的是，一种新版本的疫苗，只含有来自病毒的某些蛋白质，在预防带状疱疹方面更有效，是否对痴呆症有类似甚至更大的影响。
Geldsetzer希望新的发现能够为这方面的研究提供更多的资金。
他说：“至少把我们的一部分资源投入到研究这些途径上，可能会在治疗和预防方面取得突破。”
在过去的两年里，他的团队在其他国家的健康记录中复制了威尔士的发现，包括英格兰、澳大利亚、新西兰和加拿大，这些国家都有类似的疫苗推广。他说：“我们只是在一个又一个数据集中不断看到这种对痴呆症的强烈保护信号。”
但Geldsetzer将目光投向了一项大型随机对照试验，这将为因果关系提供最有力的证据。参与者将被随机分配接受减毒活疫苗或安慰剂注射。
“这将是一个非常简单、实用的试验，因为我们有一次性的干预，我们知道是安全的，”他说。
由于制药公司不再生产减毒活疫苗，Geldsetzer正在为这项试验寻求慈善资助。
这样的试验可能用不了多久就能看到结果。他指出了威尔士数据的图表，该图表追踪了符合和不符合疫苗接种条件的人的痴呆率。这两条曲线在大约一年半后开始分离。
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