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皮特大学的研究人员制作了迄今为止最详细的噬菌体图谱，这使他们第一次看到了直接附着在目标分枝杆菌细胞上的噬菌体部分的结构组成。
皮特大学的研究人员制作了迄今为止最详细的噬菌体图谱，这使他们第一次看到了直接附着在目标分枝杆菌细胞上的噬菌体部分的结构组成。
“现在你有了一份进入和设计噬菌体的说明书，这样它们就能与不同种类的细胞结合，”肯尼斯迪特里希艺术与科学学院的埃伯利家族生物技术教授格雷厄姆·哈特富尔（Graham Hatfull）说。
这很重要，因为噬菌体是一种病毒，它与细菌细胞结合后所做的事情：它在细胞膜上刺穿一个洞，注入自己的DNA，把细菌变成噬菌体工厂。
随着抗生素耐药性的上升，在某些情况下，噬菌体是对抗细菌感染的唯一选择。然而，它们是挑剔的刺客；一种特殊的噬菌体通常只会攻击一种细菌。设计噬菌体来寻找和消灭特定细菌的能力可能会改变医疗游戏规则。
这项研究发表在《细胞》杂志上。
地球上大约有1031个噬菌体——每粒沙子大约有1万亿个噬菌体——它们已经进化了数十亿年。尽管在漫长的历史中产生了各种各样的变化，但它们几乎都有相似的组成部分：衣壳、尾管和尾尖。
噬菌体衣壳像一个头一样位于狭窄的尾管上。由于几个原因，研究人员已经能够捕捉到噬菌体衣壳的高分辨率图像有一段时间了。
“首先，它很大，很容易找到，”哈特福实验室的研究助理克里斯塔·弗里曼（Krista Freeman）说。但是当涉及到低温电子显微镜（cryo-EM）时，衣壳还有另一个优势，低温电子显微镜是这项工作中使用的两种成像技术之一。衣壳由60个对称的部分组成，这些部分可以平均起来以增强信号。使用低温电镜成像噬菌体实际上需要从不同角度拼接大量图像。由于这种对称性，相对较少的图像就可以将足够的信息拼凑成一个完整的衣壳。
相比之下，噬菌体的其余部分相当小，而且不太对称。
“所以你必须更加小心，”弗里曼说。“你必须找到更多的粒子，做更多的搜寻，做更多的手工操作。它的自动化程度远不如建造大型建筑。”
噬菌体是一束缠绕在结构周围的蛋白质。它们不像一个地球仪，其信息被涂在表面，而更像一个用弹簧狗构造的花的雕塑。在实践中，这意味着需要拍摄数以万计的噬菌体图像，所有的噬菌体都以不同的方式定向，才能拼凑出一张完整的图像。
有了这些大量的数据和强大的计算能力，弗里曼能够重建尾管，也许最诱人的是，尾巴的尖端，它与细菌结合。目前，研究人员还不知道为什么一种特定的噬菌体会攻击一种特定的细菌。“尾巴的尖端，是识别细菌细胞的部分，”哈特福说。“出于这个原因，我们对它特别感兴趣。”
他们的高清晰度图像使他们能够看到以前只能分辨到模糊灰度的结构，这表明了电子密度。
“现在你可以展示这个东西的每一个分子成分，”弗里曼说。“这真是令人叹为观止。”它还揭示了研究人员可以探索的结构信息，以更好地了解噬菌体与其细菌目标之间的接触点。
她说：“发现尾端结构有多么复杂，真是令人惊讶。”“这是一个由10种不同蛋白质组成的复杂组合。它们之间有无数密切的相互作用，使整个结构能够完成寻找、结合和感染细菌宿主的复杂工作。”
由于斯克里普斯研究所的拉斐尔·帕克和他的同事们使用了另一种成像技术——低温电子断层扫描（cryo-ET），这些图像是动态的，它可以成像与细菌细胞结合的噬菌体，突出显示整个噬菌体及其附着在细菌细胞表面的位置。
在一些图像中，噬菌体的DNA在衣壳内清晰可见，在其他图像中，它已经穿过了细菌的细胞壁。在这两个步骤之间，噬菌体的结构“有一些微妙的差异”。这些可能指向触发DNA离开衣壳的机制，或者它是如何通过尾管运输的。
“这些都是新的见解，”哈特富尔说。“还有很多问题有待解决。”但哈特福、弗里曼和世界各地的研究人员现在可以开始认真考虑开始设计噬菌体来识别不同的细菌。
“以前，我们根本没有机会。现在，这样做将完全成为例行公事。”
Structure and infection dynamics of mycobacteriophage Bxb1
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