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诱导多能干细胞正在被用于治疗失明、瘫痪、帕金森氏症等疾病。审批可能很快就会通过。
日本处处弥漫着一场即将到来的医学革命的迹象。闪亮的白色机器人正在照料着一盘盘细胞，一排排孵化器在新设施中嗡嗡作响，一家铺着豪华地毯的豪华医院正准备迎接它的第一批病人。
基于诺贝尔奖得主、干细胞科学家山中伸弥的开创性工作，全国各地的研究人员正在将细胞制成视网膜条、心肌片或神经元团，希望能够治疗失明、修复心脏并逆转神经退化。早期临床试验的结果——有些仅在过去几周公布——表明这些细胞可能真的能治疗帕金森病和脊髓损伤等多种疾病。
如今，在经历了近二十年的辛勤工作和挫折之后，许多人表示，日本正处于将这些疗法推向市场的边缘。
山中伸弥在京都大学运营着一个实验室，他在2006年发现，成年细胞可以被重新编程到类似胚胎的状态，能够变成几乎任何一种组织。这些诱导多能干细胞（iPS细胞）为山中伸弥赢得了2012年的诺贝尔生理学或医学奖，并使他成为了超级巨星。它们已经成为这个国家全球科学抱负的象征。
日本政府已投入超过1100亿日元（相当于今天的7.6亿美元）用于再生医学的研究与开发，此外还有来自私人资助者、组织和公司的数十亿资金。藤田保健大学羽田诊所的主任志村茂人（Shigeto Shimmura）说：“人们认为，‘现在我们可以治疗任何不治之症了’。当时有太多炒作。”
科学家们启动了临床试验和初创企业。大型生物技术公司纷纷涌入，投资更多的制造中心。如今，医疗机构正准备迎接来自日本和海外的大量患者。神户市眼科医院的眼科医生、生物技术公司Vision Care的总裁高桥正代（(Masayo Takahashi)）说：“日本的再生医学正在发生戏剧性的变化。”2014年，她成为第一个使用iPS细胞衍生细胞进行治疗的人。
高桥正代进行了iPS细胞的首次临床试验。
目前，全球正在进行60多项iPS细胞临床试验，其中近三分之一在日本。这些治疗方法已被证明是安全的，并显示出一些益处。此外，该技术正在迅速进步，志村茂人说。而且，由于再生医学的快速审批程序，日本可能会成为第一个批准基于iPS细胞的治疗的国家。对于帕金森病，这一批准可能在一年内实现。
但这些批准尚未到手，治疗成本很高，尚未出现显示明确临床益处的大规模试验，而且对安全性的担忧仍可能削弱公众尝试这种治疗的意愿。志村茂人说：“我们现在正逐渐意识到这些细胞的潜力以及它们的局限性。”
山中伸弥的iPS细胞曾承诺绕开一个生物伦理僵局，这一僵局曾威胁胚胎干细胞潜力的发挥长达十年之久。由于制造iPS细胞不需要破坏人类胚胎，它们被认为在伦理上争议较少。此外，由于它们可以从需要治疗的人自身的细胞中制造，它们承诺提供可移植组织，无需使用免疫抑制药物。
2014年，高桥正代对这一想法进行了测试。她从一位患有称为黄斑变性的眼部疾病的70岁女性身上提取了皮肤细胞，并利用山中伸弥设计并完善的方法，将它们引导到一种更年轻、更灵活的状态。随后，这些iPS细胞被培育成薄薄的视网膜细胞片，并移植到该女性的眼睛中，在那里它们已经存活了十年，并防止了进一步的视力丧失，高桥正代说。
然而，这一程序存在实际限制。自体细胞疗法——即使用患者自身细胞制造的疗法——制造起来耗时且昂贵，而且研究人员为移植而制造的大片细胞需要进行侵入性手术。高桥正代表示，她选择这种方法是为了确保获得临床益处的最大可能性——向世界展示什么是可能的。该疗法旨在成为“从科学角度来说，最佳的治疗方法”。
但高桥正代希望开发出一种具有商业可行性的治疗方法。这意味着改变方法，使用可大规模生产的供体细胞，并找到侵入性更小的将细胞注入眼睛的方法。
她和她的团队最初尝试将一池供体来源的细胞注射到视网膜下方，希望它们能自行形成细胞片。但研究人员对细胞生长位置的控制有限。他们接下来尝试培育2厘米长、200微米厚的细胞条。他们利用一根管子，通过眼睛的一个小切口，将几条这样的细胞条滑到视网膜上，希望它们能扩展成细胞片。
3月份公布的结果显示，接受治疗的三名个体的细胞在手术后一年存活且安全。但治疗效果喜忧参半。其中一名个体表示，她十年来第一次能清楚地看到丈夫的脸，但只能通过眼睛中移植了细胞的小部分区域看到。
这些困难可能源于视网膜对再生的天然抵抗力。但眼睛的其他部分可能从细胞疗法中获益更多：角膜——让光线进入的透明覆盖层——由一群干细胞维持，并不断被重建。
去年11月，大阪大学的眼科医生西田幸司（Kohji Nishida）及其同事发表了将供体iPS细胞衍生的细胞移植到四名自然角膜构建干细胞耗尽的个体中的结果——这种情况会导致角膜瘢痕和视力受损。其中三人视力持续改善。
西田幸司随后成立了一家初创公司Raymei，计划启动更大规模的试验，并希望在三年内获得正式批准。“下一次临床试验至关重要。”他说。
神经组织的再生一直是iPS细胞的一大希望所在，但却充满了挑战。高桥正代的丈夫高桥淳（Jun Takahashi）的办公室里摆满了大象雕像，还有一套令人印象深刻的、真人大小的海军蓝色武士盔甲，“只是为了鼓励我的实验室”，他说。
高桥淳是一名神经外科医生，也是京都大学iPS细胞研究与应用中心（CiRA）的主任，该中心由山中伸弥创立，是iPS细胞研究的核心机构。
2018年，高桥淳领导了一项使用供体来源的iPS细胞治疗帕金森病的试验，帕金森病是一种影响运动的退行性大脑疾病。该团队将500万到1000万经过诱导的神经祖细胞注入7名患有该病的个体的大脑左右半球。
据本周公布的治疗结果，在接受治疗两年后，至少有四名患者出现了显著的症状改善，比如震颤和僵硬动作减少。其中一人从需要他人帮助转变为在不服用常规药物的情况下能够独立生活。另一项涉及12名患者的试验使用胚胎干细胞衍生的神经祖细胞，移植后18个月平均运动能力有所中度改善。知道这种治疗可能有效，让高桥淳感到如释重负。
但与他的妻子不同，他并没有成立一家公司来开发用于制造细胞和进行手术的技术。相反，他将这些知识传授给了位于大阪的住友制药公司。“作为一名科学家，我感到相当满意。”他说。他现在将注意力转向开发用于治疗中风的细胞疗法。
东京庆应义塾大学的干细胞科学家冈野荣之（Hideyuki Okano）展示了iPS细胞的另一种潜在用途。在2019年至2023年期间，他和他的同事们用供体细胞治疗了4名脊髓损伤患者。今年3月，在一次新闻发布会上，他们展示了尚未经过同行评审的初步结果，显示其中一名瘫痪患者现在可以独立站立，并正在学习走路。另一名患者可以活动部分手臂和腿部肌肉，但无法站立。另外两名患者没有显示出显著的改善。
在日本以外的地区也在进行类似的试验，其中一些试验的参与者数量比日本的试验多得多。但与其它地区不同的是，日本让审批之路相对容易，洛杉矶西达赛奈医疗中心的干细胞研究员Clive Svendsen说。2013年，日本引入了一种制度，如果再生医学产品被证明没有重大安全问题且可能有效，就可以获得有条件批准。
公司可以提供这些治疗，费用大多由国家卫生系统承担。但他们必须继续收集有关安全性和有效性的数据，以获得全面的临床批准。
一些研究人员对日本的快速审批程序及相关项目提出了担忧。去年，在这种机制下获得有条件批准的四种产品中有两种被撤回——一种是涉及大腿肌肉细胞移植到心脏的疗法，另一种是用于治疗四肢狭窄动脉溃疡的基因疗法。第一种在上市近十年后因未能显示临床益处而被拒绝正式批准。第二种在获得有条件批准约五年后被撤回，因为监测数据未能重现早期试验中观察到的结果。
位于柏市纳多加谷医院的骨科医生川口博（Hiroshi Kawaguch）表示，他担心快速审批程序将成本负担从制药公司（否则它们将不得不进行大规模试验）转移到公共保险公司，后者随后为昂贵且未经证实的治疗买单。去年，日本厚生劳动省发布了指导文件，明确指出有条件批准不应成为公司的最终目标。
对于那些罕见或几乎没有其他治疗选择的疾病，其他人对日本的快速审批程序的担忧较少。“为了快速推进这一领域，你必须承担一定的风险。”Clive Svendsen说。“我在日本看到的情况相当合理；他们正在制定法规。”
即使尚未获得批准，该行业也在预期这些治疗需求将很高的情况下扩大产能。2018年，住友制药完成了世界上第一个供体iPS细胞产品制造设施的建设。位于大阪的这座建筑看起来像一个巨大的、漂浮的银色盒子。2020年，它为高桥淳的帕金森病试验的第四名参与者提供了第一批用于移植的细胞。该公司还支持美国的两项早期帕金森病试验。
高桥正代为她的黄斑变性治疗选择了一种更便携的制造模式：一台白色、肌肉发达、双臂的机器人。通过机器学习提供动力，它通过显微镜检查细胞在移植准备过程中的进展。在4个月内，它可以生产出足够800多名个体治疗所需的细胞。
Phase I/II trial of iPS-cell-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease
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