《Nature》“冷感”也有记忆？代谢和全身体温调节全靠它

时间：2025年4月24日

来源：Nature

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在体温调节研究中，温度信息在大脑中的存储、检索及转化为生理反应的机制尚不明确。研究人员通过训练小鼠记忆冷刺激，发现冷记忆可使小鼠代谢率上升，且相关神经元活动增强。这一成果揭示了冷记忆对体温调节的调控机制，为代谢疾病治疗提供新思路。

在生命的奇妙旅程中，动物们时刻面临着外界环境温度变化的挑战。当寒冷来袭，鸟类和哺乳动物会努力保持体温稳定，以维持细胞的正常功能。可你知道吗？大脑是如何精准地存储和提取温度信息，并将其转化为身体的生理反应的呢？这一直是科学界的未解之谜。以往研究虽表明大脑与身体密切相连，心理状态能影响身体功能，但经历的记忆与身体即时生理变化之间的直接联系，仍隐藏在科学的迷雾之中。为了揭开这层神秘的面纱，来自爱尔兰都柏林三一学院等多个机构的研究人员踏上了探索之旅。他们的研究成果发表在《Nature》杂志上，为我们打开了一扇了解大脑与身体相互作用的新窗口。

为了深入探究这个问题，研究人员开展了一系列实验。他们主要运用了以下几种关键技术方法：首先是记忆印迹标记技术（engram-labelling technology），借助该技术可以标记在学习过程中被激活的神经元，从而追踪记忆相关的神经活动；其次是光遗传学（optogenetics）和化学遗传学（chemogenetics）技术，利用光或化学物质来精确调控神经元的活动，以观察其对生理反应的影响。在实验中，研究人员使用了多种转基因小鼠，如 Trap2;Ai32 和 Trap2;R26R 等，还通过代谢笼收集小鼠的代谢和行为数据，以此全面分析小鼠在不同条件下的生理变化。

下面让我们一起来看看他们的研究结果：

冷记忆增加代谢率：研究人员设计了一个巴甫洛夫条件性体温调节实验，让小鼠在不同温度环境中训练。结果发现，小鼠在 4°C 环境下，代谢率明显上升，核心体温降低，同时氧气消耗、能量支出和二氧化碳产生增加，运动也增多，但食物消耗未变。更有趣的是，当小鼠回到与 4°C 训练相关的环境时，即使实际温度为 21°C，其代谢率依然会升高。这表明小鼠能够将特定环境与低温联系起来，形成冷记忆，且这种记忆能在后续影响其代谢率。为了进一步验证，研究人员进行了一系列对照实验，排除了环境新奇性、长期冷暴露和一般应激反应等因素对代谢率的影响。此外，通过条件性位置偏好实验，还发现小鼠会对与冷环境相关的一侧产生厌恶，这充分证明了冷记忆不仅能改变代谢率，还会引发行为变化。
冷记忆上调产热：棕色脂肪组织（BAT）在非颤抖性产热中起着关键作用。研究人员收集不同时间点小鼠的 BAT，分析其中的基因表达。结果显示，冷暴露后，BAT 中多个产热基因如 Ucp1、Cpt1a、Atgl 等表达上调；在冷记忆回忆时（T1），这些基因同样上调，而在经历其他应激情况（如恐惧条件训练、暴露于捕食者气味）时，产热基因并未上调。这说明冷记忆能特异性地调控 BAT 中的产热基因，进而影响全身的产热过程。
冷记忆增强特定脑区活动：研究人员通过检测 FOS 蛋白的表达，来观察不同脑区在冷记忆编码和检索过程中的神经元活动模式。他们发现，在海马体的 CA3 和 CA1 区域，冷暴露（CL1）和冷记忆回忆（T1）时 FOS 活性增加；在齿状回（DG），虽然冷暴露时 FOS 活性无差异，但在 T1 时，DG 的 FOS 活性与代谢率呈正相关。在下丘脑，外侧下丘脑（LHA）在冷暴露和冷记忆回忆时 FOS 活性均上调，且 LHA 的活动与代谢率相关。通过构建相关性网络，还发现冷暴露时下丘脑区域之间的功能连接增强，冷记忆回忆时海马体与下丘脑之间的功能连接增强。这表明海马体和下丘脑在冷记忆的处理和代谢调节中起着重要作用。
冷记忆印迹位于 DG、LHA 和 MPO：为了确定冷记忆印迹的位置，研究人员将 Trap2 小鼠与 R26R - STOP - floxed 增强型黄色荧光蛋白（eYFP）转基因小鼠杂交。结果发现，在回忆冷记忆时，DG、LHA 和 MPO 中同时表达 FOS 和 eYFP 的细胞数量显著增加，这表明冷敏感记忆印迹位于这些区域。进一步的相关性分析显示，DG 中冷记忆印迹细胞的再激活与代谢率密切相关，且 DG 与 LHA、MPO 与 LPO 之间存在协同活动，这说明这些区域之间的协同作用对冷记忆的处理至关重要。
冷记忆印迹刺激增加代谢率：研究人员通过光遗传学方法重新激活 DG 中的冷敏感记忆印迹，发现这足以人为地增加全身代谢率。代谢率在刺激期间上升，停止刺激后恢复基线，但第三次刺激时代谢率不再增加。此外，光遗传学激活冷敏感记忆印迹还会导致 LHA 和 MPO 中印迹细胞的共标记增加，且 LHA 中人为诱导的印迹活动与氧气消耗显著相关。同时，重新激活冷敏感记忆印迹会使 BAT 中 Ucp1 和 Cpt1a 的表达增加。这一系列结果表明，冷敏感记忆印迹对全身代谢和产热具有重要的调控作用。
抑制冷记忆印迹阻断代谢变化：研究人员利用化学遗传学方法抑制 DG 中的冷记忆印迹，发现当给小鼠注射氯氮平 - N - 氧化物（CNO）抑制冷敏感细胞时，小鼠在回忆冷记忆时不再出现代谢率增加的情况，这表明抑制冷敏感细胞可以阻断与冷记忆相关的全身反应，进一步证明了冷记忆印迹在调节全身代谢中的关键作用。

综合上述研究结果，研究人员得出结论：冷敏感记忆印迹能够控制全身的自主和行为反应，使小鼠维持体温平衡。这一研究成果具有重要的意义，它不仅揭示了记忆与身体生理反应之间的直接联系，为理解大脑如何调控基本身体功能提供了新的视角，还可能为代谢性疾病的治疗开辟新的途径。例如，通过刺激大脑中的印迹细胞，有望调节 BAT 中的产热基因，从而改善代谢功能。未来，研究人员还需要进一步探索身体状态如何调节记忆的存储和形成，以及这与印迹细胞之间的关系，为生命科学和健康医学领域的发展带来更多的惊喜。