氯胺酮(Ketamine)在治疗抑郁症患者方面展现出惊人疗效。静脉输注后数分钟到数小时内,抗抑郁效果便开始显现,且能持续数天。然而,由于其效果仅持续几天,可能需要额外输注。反复使用氯胺酮可能会产生不良副作用。马等人发现,通过操控涉及细胞外信号调节激酶(ERK)的信号转导级联反应,可延长氯胺酮的抗抑郁效果(见 Hashimoto 撰写的观点文章)。单剂量的氯胺酮会在短时间内增强海马体 CA1 区域的突触可塑性,但增强 ERK 功能可使这些变化长期持续。这些结果表明,单剂量氯胺酮的抗抑郁作用可显著延长,从而避免重复给药。
摘要:重复使用氯胺酮以维持快速抗抑郁效果,随着时间推移可能会导致副作用,这凸显了临床对单次给药就能维持该药物抗抑郁作用的迫切需求。氯胺酮诱导的 CA3-CA1 突触的突触增强被认为是抗抑郁作用的关键突触基础。在此,研究发现通过药理学抑制双特异性磷酸酶 6(DUSP6)短暂增加细胞外信号调节激酶(ERK)活性,可增强氯胺酮诱导的 CA3-CA1 突触增强。抑制 DUSP6可将急性氯胺酮治疗的抗抑郁样行为效应延长长达 2 个月。在兴奋性神经元中选择性删除原肌球蛋白受体激酶 B(TrkB)会消除这些由 DUSP6抑制介导的突触和行为效应。这些数据表明,通过选择性靶向细胞内下游信号传导,可维持氯胺酮的快速抗抑郁效果。