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巴塞罗那生物医学研究所的研究人员近日开发出一种计算框架DiffInvex，能够追踪当健康细胞转变为肿瘤细胞以及肿瘤细胞面临化疗时，基因所承受的进化压力是如何变化的。
人体内的细胞在一生中会不断积累DNA突变。大多数突变是无害的，但少数“驱动”突变会赋予细胞竞争优势，进而引发癌症。化疗则带来了新的进化压力，促使更多遗传变化发生，使肿瘤耐药或复发。
巴塞罗那生物医学研究所的研究人员近日开发出一种计算框架DiffInvex，能够追踪当健康细胞转变为肿瘤细胞以及肿瘤细胞面临化疗时，基因所承受的进化压力是如何变化的。
将其应用于11,000多个人类癌症基因组和健康组织基因组时，DiffInvex能精准定位癌症为抵抗治疗而采取的突变“逃逸路线”，并揭示哪些基因可能引发耐药性。
这项研究成果于5月13日发表在《Nature Communications》杂志上。
化疗仍然是癌症治疗的基本方法，但许多肿瘤最终还是会复发。由于化疗本身会造成新的DNA损伤，而且患者通常会同时使用多种药物，因此破译哪些突变有助于细胞在治疗中存活是众所周知的难题。
通讯作者、巴塞罗那生物医学研究所的Fran Supek博士表示：“我们需要一种方法来穿透这些干扰信息，实时捕捉进化过程。”他也是哥本哈根大学生物技术研究与创新中心的教授。
DiffInvex通过将重要编码区域的突变与相邻的非编码区域（比如内含子或基因间区域）的突变进行对比，根据经验推断出重要编码区域的 “中性” 突变率基线。这样在评估肿瘤进化和化疗过程中不同因素如何影响突变率和突变谱时就无需猜测。
利用来自约30种组织类型的11,000多个人类基因组，DiffInvex鉴定出11个基因，在接受特定类型的化疗后，这些基因发生突变的可能性更大，包括PIK3CA、SMAD4和STK11等已知的驱动基因。
这些结果表明，对抗癌药物的耐药性往往是由已知的癌基因中额外驱动突变的积累介导的，而不是特定耐药基因中的特殊突变。
研究人员还对比了1,722个健康组织和匹配肿瘤的基因组。结果显示，ARID1A及其他癌基因中的突变经常在正常衰老过程中被选择出来。因此，这些结果表明，一些所谓的癌症驱动基因可能是进化的副产物，而不是疾病的触发因素。
“我们的研究表明，癌症最常用的策略不是针对特定药物建立定制的防御机制，而是强化其核心调控通路，从而使（几乎）任何打击的伤害更小，” Supek博士说。
“通用型” 耐药途径的发现为合理的药物联用打开了大门：例如，将标准化疗与阻断PIK3CA或STK11信号通路的抑制剂联合使用，可能会延缓或预防肿瘤复发。
与此同时，认识到一些疑似的驱动突变（如ARID1A）在癌症发生之前就已存在，这有助于改进早期检测方法，让患者免去不必要的担忧。
第一作者Ahmed Khalil博士总结道：“通过将治疗效果与背景干扰信息区分开来，DiffInvex有朝一日可以帮助临床医生预测患者肿瘤可能采取的耐药途径，并提前阻断它们。”
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