乳腺癌治疗抵抗是临床难题，尤其是激素受体阳性（HR+）患者在接受内分泌治疗或 CDK4/6 抑制剂治疗后，常因肿瘤进化产生耐药。目前，驱动这些获得性基因改变的潜在机制尚不明确，制约了针对性治疗策略的开发。为揭示乳腺癌治疗抵抗的基因组根源，纪念斯隆凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center）的研究团队开展了一项大规模临床基因组研究，相关成果发表于《Nature Genetics》。
研究人员整合 3880 例乳腺癌患者的肿瘤 - 正常配对测序数据，结合临床注释信息，系统分析了治疗敏感与耐药肿瘤的突变景观。研究采用单变量分析工具 SigMA 解析突变特征，并通过全基因组测序（WGS）验证 APOBEC3 酶的致突变作用。此外，利用细胞模型（如 T47D、MCF7 细胞）和配对原发 - 转移样本，探讨了 APOBEC3 驱动耐药的分子机制。
APOBEC3 突变特征在转移性乳腺癌中的普遍性
通过对 MSK-IMPACT 队列的分析，研究发现 APOBEC3 相关突变特征（SBS2 和 SBS13）在 HR + 乳腺癌中尤为突出，尤其在转移性 HR+/HER2−肿瘤中，APOBEC3 作为主导突变特征的比例显著高于原发肿瘤（28.7% vs 15.7%）。APOBEC3 驱动的肿瘤表现出更高的肿瘤突变负荷（TMB）和基因组改变比例（FGA），且与侵袭性小叶癌组织学类型相关。值得注意的是，在 TMB≥10 mut/Mb 的肿瘤中，APOBEC3 是 HR + 亚型的主要突变过程，提示其与免疫治疗响应可能存在关联。
APOBEC3 酶诱导基因组改变的机制
免疫组化和细胞模型实验表明，APOBEC3A 和 APOBEC3B 是主要驱动酶。过表达野生型 A3A 或 A3B 的 ER + 细胞在体外表现出 DNA 脱氨酶活性，并诱导 APOBEC3 特征性突变（如 C>A/T 突变）。全基因组测序显示，APOBEC3 阳性细胞积累大量簇状突变（kataegis）和结构变异（如染色体碎裂），这些改变在配对临床样本中也被观察到。例如，患者 MSK-BR-WGS-03 的转移样本中，APOBEC3 特征暴露率达 100%，伴随 PIK3CA E545K 等耐药相关突变的获得。
APOBEC3 活性与治疗抵抗的因果关系
临床数据显示，APOBEC3 主导的 HR+/HER2−患者在接受一线 CDK4/6i 联合内分泌治疗时，无进展生存期（PFS）显著缩短（HR=1.5, P=2.4×10−4）。细胞模型进一步证实，A3A 过表达加速对氟维司群和阿贝西利的耐药，伴随 RB1 功能丧失突变（如 Q217*）和 CDK6 扩增。在 HER2 + 模型中，A3A 敲除显著延缓对拉帕替尼的耐药，表明 APOBEC3 活性是跨亚型耐药的共同驱动因素。
耐药相关基因的特异性突变模式
基因富集分析显示，APOBEC3 驱动的肿瘤中，PIK3CA 螺旋结构域突变（如 E545K、E542K）、ARID1A 和 ZFHX3 截断突变显著富集，这些突变多发生于 APOBEC3 识别的 TCN 序列背景。值得注意的是，ESR1 E380Q 突变（APOBEC3 背景）在治疗后样本中富集，而传统的 ER 激活突变（如 Y537X）罕见，提示 APOBEC3 可能通过非经典途径介导内分泌耐药。
靶向 APOBEC3 阳性肿瘤的潜在策略
尽管缺乏直接抑制剂，APOBEC3 特征与 PIK3CA 突变及高 TMB 的关联提供了治疗线索。携带 PIK3CA 双突变的 APOBEC3 阳性肿瘤对 PI3Kα 抑制剂敏感，部分患者获得长期缓解。此外，早期样本中 APOBEC3 特征的持续性提示，其可作为预测耐药风险的生物标志物，助力治疗决策。
结论与意义
该研究首次系统阐明 APOBEC3 突变特征在乳腺癌治疗抵抗中的核心作用，证实其通过诱导耐药相关基因的特征性改变驱动肿瘤进化。APOBEC3 活性在治疗前样本中的存在，使其成为预测耐药和制定个性化治疗策略的关键靶点。未来，针对 APOBEC3 通路或利用其相关生物标志物（如 PIK3CA 突变、高 TMB）的治疗策略，有望克服乳腺癌的治疗抵抗，改善患者预后。研究结果为开发 APOBEC3 抑制剂或联合疗法提供了理论依据，并强调了基因组特征在指导临床决策中的重要性。
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