IMpower151 研究：阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及化疗用于转移性非鳞状非小细胞肺癌的 III 期随机双盲试验 —— 探索中国人群治疗差异及生物标志物关联

时间：2025年5月17日

来源：Nature Medicine

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为探索亚洲与西方人群在肺癌治疗中的差异，研究人员开展 IMpower151（NCT04194203）III 期试验，评估阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 化疗（ABCPem/Pac）对比安慰剂方案一线治疗转移性非鳞 NSCLC 的疗效。结果显示主要终点 INV-PFS 未达显著差异，安全性可控，为中国 EGFR + 患者免疫治疗提供数据。

论文解读

研究背景：迷雾中的东西方差异与中国临床需求

肺癌作为全球癌症死亡的主要原因，非小细胞肺癌（NSCLC）占比约 83%。中国 2022 年新发肺癌患者达 106 万，死亡 73 万，防控形势严峻。值得注意的是，亚洲与西方肺癌患者在流行病学特征（如吸烟率、EGFR 突变频率）、肿瘤微环境及治疗响应上存在显著差异：中国 NSCLC 患者中 EGFR 突变率高达 53%（西方仅 10-15%），且培美曲塞作为一线化疗药物的使用比例远高于紫杉醇。

尽管全球多中心 IMpower150 试验证实阿替利珠单抗（PD-L1 抑制剂）联合贝伐珠单抗及紫杉醇化疗（ABCPac）在非 EGFR/ALK 突变的转移性非鳞 NSCLC 中显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），但该方案在 EGFR 突变人群及中国临床实践中的适用性尚不明确。此外，中国患者中普遍存在的 EGFR-TKI 耐药后治疗选择有限，免疫治疗与抗血管生成联合方案的潜在价值亟待验证。

为填补这一空白，同济大学附属上海东方医院 / 上海肺科医院周彩存教授团队牵头开展 IMpower151 试验（NCT04194203），这是首个在中国人群中评估阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗及培美曲塞 / 紫杉醇化疗（ABCPem/Pac）一线治疗转移性非鳞 NSCLC 的 III 期研究，旨在明确该方案在 EGFR 突变为主的中国患者中的疗效、安全性及生物标志物关联，为优化治疗策略提供本土证据。研究成果发表于《Nature Medicine》。

研究方法：聚焦中国人群的试验设计

研究在全国 24 家中心纳入 305 例初治转移性非鳞 NSCLC 患者，1:1 随机分配至 ABCPem/Pac 组（阿替利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 培美曲塞 / 紫杉醇，n=152）或 BCPem/Pac 组（安慰剂 + 贝伐珠单抗 + 卡铂 + 培美曲塞 / 紫杉醇，n=153）。主要终点为研究者评估的 PFS（INV-PFS），次要终点包括 OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）及亚组分析（如 EGFR 突变、PD-L1 表达）。此外，通过 RNA 测序分析肿瘤微环境基因特征与疗效的关联。

研究结果：疗效数据与生物标志物启示

1. 主要终点：INV-PFS 未达显著差异，但亚组呈现趋势

中位随访 14 个月时，ABCPem/Pac 组 INV-PFS 为 9.5 个月，BCPem/Pac 组为 7.1 个月（HR=0.84, 95% CI:0.65-1.09, P=0.184），未达到预设统计学显著差异。亚组分析显示：

EGFR 突变亚组：ABCPem/Pac 组与 BCPem/Pac 组 INV-PFS 分别为 8.5 vs 8.3 个月（HR=0.86），无显著差异；
EGFR 野生型（WT）亚组：ABCPem/Pac 组 INV-PFS 显著延长（10.4 vs 7.0 个月，HR=0.81）；
PD-L1 表达亚组：无论 PD-L1 肿瘤细胞（TC）表达≥1% 或 < 1%，两组 PFS 均无显著差异。

2. 次要终点：OS 与 ORR 的临床信号

OS 数据：ABCPem/Pac 组中位 OS 为 20.7 个月，BCPem/Pac 组为 18.7 个月（HR=0.93, 95% CI:0.67-1.28），随访时间较短导致数据不成熟，但 EGFR 突变亚组中 ABCPem/Pac 组显示 OS 改善趋势（HR=0.78）；
ORR 与 DOR：两组确认 ORR 相近（48% vs 50%），但 ABCPem/Pac 组中位 DOR 显著更长（11.3 vs 8.3 个月），提示免疫联合方案可能带来更持久的缓解。

3. 安全性：可控的毒性特征

ABCPem/Pac 组治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为 98.7%，3-4 级 TRAEs 占 67.1%，主要包括中性粒细胞减少（75.7%）、贫血（75%）和肝功能异常。阿替利珠单抗相关特殊不良事件（AESIs）发生率为 67.8%，以低级别肝炎（实验室异常为主，52.6%）、甲状腺功能减退（16.4%）和皮疹（13.2%）为主，未出现新的安全信号。

4. 探索性生物标志物分析：肿瘤微环境的免疫特征

RNA 测序显示：

EGFR 突变亚组：肿瘤微环境呈现 “冷肿瘤” 特征，效应 T 细胞（T_eff）、自然杀伤细胞（NK）相关基因（如 NKG7、GZMB）表达较低，而细胞周期和代谢相关通路（如 E2F 靶点、氧化磷酸化）富集；
ABCPem/Pac 响应人群：长 PFS 患者肿瘤中 T 细胞、树突状细胞（cDC）、主要组织相容性复合体（MHC）II 类分子及 CD16⁺单核细胞基因表达显著升高，提示免疫细胞浸润与治疗获益相关；
通路关联：TNF-α 和 IL-2 信号通路表达与 ABCPem/Pac 组 PFS 延长相关，而 EGFR 突变患者中这些通路活性较低，可能解释其免疫治疗响应不足。

研究结论与讨论：本土化数据的价值与挑战

IMpower151 试验虽未达到主要终点，但为中国 NSCLC 治疗提供了关键洞察：

人群差异的影响：中国患者高 EGFR 突变率（53%）和培美曲塞化疗的偏好可能削弱了免疫联合方案的相对疗效。与 IMpower150 试验（紫杉醇为基础化疗，EGFR 突变率 14%）相比，ABCPem/Pac 在 EGFR WT 亚组的 PFS 获益（HR=0.81）提示化疗药物选择可能影响疗效。
EGFR 突变患者的治疗困境：尽管 KEYNOTE-789、CheckMate 722 等同类试验均未在 EGFR-TKI 耐药患者中显示免疫联合化疗的显著获益，IMpower151 的探索性分析提示肿瘤微环境重塑（如抗 VEGF 联合免疫治疗）可能是潜在方向，需进一步验证。
生物标志物的启示：RNA 测序揭示的 “冷肿瘤” 特征及免疫细胞浸润与疗效的关联，为开发预测性生物标志物（如 T 细胞炎症基因特征）和联合策略（如清除髓源性抑制细胞 MDSCs）提供了理论依据。

意义与展望

IMpower151 是首个针对中国非鳞 NSCLC 人群的免疫联合抗血管生成治疗 III 期研究，证实 ABCPem/Pac 方案在 EGFR WT 患者中具有临床获益趋势，且安全性可控。尽管 EGFR 突变人群未观察到显著获益，但其数据为后续研究（如双特异性抗体、TKI 与免疫治疗序贯策略）提供了重要参考。未来需结合精准分层（如基于肿瘤微环境特征）和新型联合模式，突破 EGFR 突变患者的免疫治疗瓶颈，推动肺癌治疗的个体化进程。