线粒体-内质网交互界面MAMs在结直肠癌中的调控机制及治疗靶点研究

为解决结直肠癌(CRC)治疗靶点匮乏的难题，研究人员聚焦线粒体相关内质网膜(MAMs)的分子机制，系统阐述了MAMs通过Ca2+信号、脂代谢、线粒体动力学和ER应激等通路调控CRC进展，创新性提出靶向MAMs蛋白的治疗策略，为CRC精准治疗提供新思路。

在恶性肿瘤治疗领域，结直肠癌(CRC)始终是困扰医学界的重大难题——其全球发病率高居第三，死亡率位列第二，约半数患者最终会发展为转移性CRC。更棘手的是，现有治疗手段对晚期患者效果有限，5年生存率不足20%。这种严峻形势背后，隐藏着两个关键科学问题：一是癌细胞如何通过细胞器协同实现代谢重编程，二是是否存在可靶向的"阿喀琉斯之踵"。

重庆医科大学的研究团队将目光投向了细胞中神秘的"通信枢纽"——线粒体相关内质网膜(MAMs)。这个特殊的膜结构如同细胞内的"跨国桥梁"，连接着能量工厂线粒体与蛋白质合成中心内质网(ER)。研究人员通过系统分析发现，MAMs在CRC中扮演着"双面角色"：既是癌细胞存活的"帮凶"，通过调节Ca²⁺、脂质等信号通路促进肿瘤发展；又是潜在的治疗靶点，其结构蛋白的异常表达可作为干预突破口。相关成果发表在《Genes》杂志。

研究采用多组学分析结合功能验证策略，主要运用了：临床样本免疫组化分析CRC组织与癌旁组织的MAMs蛋白表达差异；基因编辑技术构建MFN2、DRP1等关键蛋白的敲除模型；高分辨率显微镜观察ER-线粒体接触位点动态变化；以及多种细胞死亡检测技术评估靶向干预效果。

【Ca²⁺转移与CRC】研究发现SERCA2在CRC中异常高表达，通过MAPK/Akt通路促进癌细胞转移；而IP3R3的肿瘤特异性表达能抑制凋亡。更引人注目的是，天然化合物α-hederin通过激活IP3R-Ca²⁺信号诱导耐药CRC细胞发生paraptosis（一种非凋亡性细胞死亡）。

【脂代谢重编程】揭示了ACSL4在CRC中的促癌作用，植物活性成分大黄素能特异性结合并抑制ACSL4。胆固醇代谢异常则被发现会通过ER应激诱导线粒体自噬，导致CD8⁺ T细胞耗竭，为免疫治疗抵抗提供新解释。

【膜动力学调控】证实DRP1介导的线粒体分裂促进CRC进展，而MFN2下调导致5-FU耐药。中药成分丹参酮IIA通过抑制Parkin介导的线粒体自噬增强癌细胞凋亡敏感性。

【ER应激响应】发现ATAD3A通过稳定BiP蛋白折叠缓解ER应激，其高表达与CRC患者不良预后相关。植物提取物PEOL则通过升高CHOP表达，成功激活ER应激依赖性凋亡通路。

这项研究首次系统绘制了MAMs在CRC中的多维调控网络，创新性地提出"靶向MAMs结构蛋白"的治疗理念。特别是发现MFN2、ACSL4等蛋白具有"双重调控"特性——既可作为预后标志物，又是可成药靶点。研究还开辟了"代谢-免疫"交叉研究新方向，如胆固醇代谢如何通过ER-线粒体对话影响肿瘤微环境。尽管MAMs靶向药物研发仍面临特异性不足等挑战，但该研究为开发选择性作用于癌细胞器接触界面的精准疗法奠定了理论基础，对改善CRC患者预后具有重要转化价值。