代谢组学与转录组学联合解析IgA肾病小鼠肾脏组织的代谢重编程机制

本研究通过整合代谢组学和转录组学技术，揭示了IgA肾病(IgAN)小鼠肾脏组织中胆汁分泌、丙酮酸代谢和胆固醇代谢三条关键通路的异常，发现Lcn2/Dynlt1f基因与特定代谢物的强相关性，为理解IgAN发病机制提供了新的分子视角和潜在治疗靶点。

肾脏疾病领域长期面临一个棘手难题：作为全球最常见的原发性肾小球疾病，IgA肾病(IgAN)虽被发现半个多世纪，但其发病机制仍如雾里看花。这种以肾小球系膜区IgA沉积为特征的疾病，约40%患者会进展至终末期肾病，但临床却缺乏特异性治疗手段。更令人困惑的是，东亚人群的发病率显著高于欧美，这种地域差异背后隐藏着怎样的代谢秘密？

安徽中医药大学的研究团队在《Genomics》发表的最新研究给出了突破性答案。通过构建IgAN小鼠模型，团队创新性地采用液相色谱-质谱联用技术(LC-MS/MS)进行代谢组学分析，结合Illumina高通量测序的转录组学数据，首次揭示肾脏组织在IgAN进展中经历的代谢重编程过程。研究不仅证实了异常增殖的系膜细胞和IgA沉积等典型病理特征，更通过多组学整合分析发现：胆汁分泌、丙酮酸代谢和胆固醇代谢三条核心通路构成IgAN代谢紊乱的"黄金三角"。

关键技术路线包含：1) 采用BSA+CCl₄+LPS联合诱导法建立IgAN小鼠模型；2) LC-MS/MS非靶向代谢组学检测肾脏组织代谢谱；3) Illumina平台转录组测序及生物信息学分析；4) RT-qPCR验证关键基因表达。所有实验均设置3重复，通过PCA、OPLS-DA等多元统计方法确保数据可靠性。

【IgA肾病小鼠模型建立】HE染色显示模型组肾小球系膜细胞异常增生，免疫荧光证实IgA显著沉积，血清IgA、肌酐(CRE)、尿素氮(BUN)和尿蛋白水平均显著升高，成功模拟人类IgAN病理特征。

【代谢组学分析】发现184个差异代谢物(DAMs)，其中107个上调、77个下调。PCA显示组间明显分离，OPLS-DA模型验证数据可靠性。KEGG富集显示异常通路集中在亚油酸代谢、甘油磷脂代谢和丙酮酸代谢等。

【转录组学分析】鉴定482个差异表达基因(DEGs)，GO分析揭示其富集于脂肪酸生物合成和胆固醇代谢过程，KEGG通路分析突出AMPK、IL-17和TNF等炎症相关信号通路的重要性。

【多组学联合分析】构建出代谢物-基因关联网络，发现Lcn2和Dynlt1f基因与(8z)-3-hydroxydodec-8-Enoylcarnitine等代谢物强相关。Venn图显示三条共同通路：胆汁分泌(ko04976)、丙酮酸代谢(ko00620)和胆固醇代谢(ko04979)。通路映射显示这些通路中DAMs与DEGs存在协同调控。

这项研究的突破性发现在于：首次通过多组学整合揭示IgAN肾脏代谢重塑的"三位一体"机制。胆汁酸作为信号分子可能通过核受体调控肾细胞稳态；丙酮酸代谢紊乱直接影响能量供应和氧化应激反应；而胆固醇代谢异常则与系膜细胞脂毒性密切相关。特别值得注意的是，Lcn2(脂质运载蛋白2)作为新型生物标志物，其表达水平与疾病严重程度呈正相关，这为临床监测提供了潜在分子标尺。

尽管存在样本量较小、动物模型与人类疾病差异等局限，但该研究开创性地绘制了IgAN代谢-基因互作图谱。未来研究可进一步探索：1) 使用α1KI-CD89转基因小鼠提高模型精确度；2) 验证胆汁酸受体激动剂/拮抗剂的治疗潜力；3) 开发针对丙酮酸脱氢酶复合体的代谢干预策略。这些发现不仅为理解IgAN发病机制打开新窗口，更为开发靶向代谢调控的精准治疗方案奠定理论基础。