综述：线粒体-内质网交互在结直肠癌中的作用

这篇综述系统阐述了线粒体-内质网膜（MAMs）介导的细胞器交互在结直肠癌（CRC）中的分子机制，聚焦Ca2+稳态、脂代谢、线粒体动力学及内质网应激（ERS）等关键通路，并创新性提出MAMs相关靶点（如IP3R、MFN2、ACSL4等）的潜在治疗价值。

线粒体、内质网与MAMs的结构与功能

线粒体由外膜（OMM）、内膜（IMM）、膜间隙和基质组成，参与ATP生成、Ca²⁺调节及活性氧（ROS）产生。内质网（ER）分为粗面ER（蛋白质合成）和滑面ER（脂质合成与Ca²⁺储存）。线粒体-内质网交互通过MAMs实现，这一结构富含IP3R、VDAC、MFN2等蛋白，调控Ca²⁺转移、脂质合成及线粒体分裂/融合。

MAMs在肿瘤发生中的作用

MAMs通过Ca²⁺信号（如IP3R-GRP75-VDAC-MCU轴）、脂代谢（如ACSL4介导的胆固醇酯化）和线粒体动力学（DRP1/MFN2平衡）影响肿瘤进展。例如，CRC中SERCA2过表达促进增殖，而SERCA3缺失扰乱Ca²⁺稳态；ACSL4上调与CRC不良预后相关，可被天然化合物大黄素抑制。

线粒体-内质网交互在CRC中的机制

Ca²⁺信号失调：α-hederin通过激活IP3R诱导CRC细胞paraptosis；MCU过表达增强线粒体Ca²⁺摄取，加速CRC发展。

脂代谢重编程：ANKRD22与E-Syt1协同驱动脂质转运至线粒体，满足CRC能量需求；高胆固醇水平通过ERS导致CD8⁺ T细胞耗竭。

线粒体动力学异常：DRP1沉默抑制CRC增殖，而MFN2下调导致5-氟尿嘧啶耐药；PINK1/Parkin通路缺陷促进线粒体自噬抵抗。

内质网应激调控：ATAD3A稳定BiP折叠以缓解ERS，而植物衍生物如TEOA通过PERK/eIF2α/CHOP通路诱导CRC细胞凋亡。

靶向MAMs的治疗策略

化合物如瑞马唑仑（靶向TSPO/VDAC）、二氢青蒿素（抑制SERCA）和丹参酮IIA（阻断Parkin介导的自噬）展现出抗CRC潜力。此外，增强MFN2表达可恢复线粒体融合，逆转化疗耐药。

挑战与展望

当前MAMs研究缺乏特异性标记物，但新型探针（如THTTPy-PTSA）和肿瘤靶向肽（NAF-1^44-6）为精准干预提供可能。未来需深入解析MAMs蛋白互作网络，以开发CRC特异性疗法。