综述：LRRC8A：癌症、神经系统疾病、代谢性疾病和免疫调节中的多面调控因子

这篇综述系统阐述了线粒体-内质网（ER）通过线粒体相关内质网膜（MAMs）的交互机制在结直肠癌（CRC）中的调控作用，重点探讨了Ca2+稳态、脂代谢、线粒体动力学（如DRP1/MFN2）和ER应激（如PERK/eIF2α/CHOP通路）等关键通路，并创新性提出MAMs相关靶点作为CRC治疗的新策略。

线粒体、内质网与MAMs的概述及其在肿瘤发生中的意义

线粒体作为真核细胞的能量工厂，由外膜（OMM）、内膜（IMM）、膜间隙和基质组成，参与ATP生成、Ca²⁺调控和活性氧（ROS）产生。内质网是最大的膜系统，分为粗面ER（蛋白质合成）和滑面ER（脂质代谢）。两者通过MAMs这一特殊膜结构紧密连接，形成功能协同单元。MAMs富含IP3R、VDAC、MFN2等蛋白，调控Ca²⁺传输、脂质合成和线粒体分裂/融合（如DRP1介导的分裂和MFN2/OPA1参与的融合）。

ER-线粒体交互在CRC中的调控机制

Ca²⁺信号：CRC中SERCA2过表达促进细胞迁移，而IP3R3通过抑制凋亡驱动侵袭性。靶向药物如α-hederin通过激活IP3R-Ca²⁺通路诱导副凋亡，erastin则通过结合VDAC诱导线粒体膜通透性转换。

脂代谢重编程：ACSL4在CRC中高表达并促进肿瘤生长，天然化合物大黄素可特异性抑制其活性。胆固醇代谢异常通过ER应激导致CD8⁺T细胞耗竭，提示降胆固醇策略的潜在价值。

线粒体动力学与自噬：DRP1缺失导致线粒体过度延长并抑制CRC增殖，而MFN2下调通过miR-17-5p介导的线粒体自噬促进5-氟尿嘧啶耐药。PINK1/Parkin通路在CRC中表达失衡，δ-缬草甜菜碱可通过激活该通路增强凋亡。

ER应激：ATAD3A通过稳定BiP缓解ER应激促进CRC存活，而植物提取物如TEOA通过PERK/eIF2α/CHOP通路诱导自噬性死亡。

讨论与展望

MAMs作为多信号通路的交叉枢纽，其结构蛋白（如ACSL4、PINK1）的异常与CRC进展密切相关。当前挑战在于缺乏MAMs特异性标记物，但新型靶向策略（如NAF-1^44-6肽）已展现选择性杀伤肿瘤细胞的潜力。未来需深入探索MAMs组分互作网络，为CRC精准治疗提供新思路。