MFN2乙酰化异常通过破坏线粒体能量代谢和促发炎症反应导致小鼠抑郁样行为

来自某研究团队的研究人员为探究抑郁症中线粒体功能紊乱的分子机制，通过慢性束缚应激(CRS)小鼠模型发现：SIRT1活性下降导致MFN2去乙酰化受阻，进而破坏线粒体复合体I-V功能，降低NAD+水平和ATP合成，同时激活NFκB通路引发氧化应激和炎症。该研究首次揭示MFN2乙酰化修饰在抑郁样行为中的关键调控作用。

这项研究揭示了线粒体融合蛋白2(Mitofusin-2, MFN2)乙酰化修饰在抑郁症中的关键作用。通过建立14天慢性束缚应激(CRS)小鼠模型，研究人员观察到虽然MFN2蛋白表达量未改变，但其乙酰化水平显著升高——这源于去乙酰化酶SIRT1的表达和活性降低。

免疫共沉淀实验证实，异常乙酰化的MFN2与线粒体电子传递链复合体I的结合受损。气相色谱-质谱(GC-MS)分析显示，CRS组小鼠线粒体代谢全面紊乱：NAD⁺水平下降，ATP合成酶活性降低，最终导致ATP产量锐减。更引人注目的是，SIRT1活性丧失会解除其对NFκB的抑制作用，使得氧化应激标志物和促炎因子水平显著升高。

这些发现构建了一个完整的病理链条：应激压力→SIRT1失活→MFN2乙酰化累积→线粒体能量代谢崩溃→氧化应激/炎症爆发→抑郁样行为。该研究不仅为抑郁症的线粒体假说提供了新证据，更提示MFN2乙酰化状态可能成为抗抑郁治疗的新靶点。