帕金森病（Parkinson’s disease, PD）作为仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病，其核心病理特征包括多巴胺神经元丢失和运动功能障碍。神经炎症被认为是推动 PD 进展的关键因素之一，星形胶质细胞和小胶质细胞在损伤刺激下会释放大量促炎细胞因子（如 IL-1β、IL-6），进一步加剧神经元死亡。然而，细胞代谢如何通过表观遗传修饰调控神经炎症的机制一直未被充分揭示。在这样的背景下，青岛大学神经再生与神经康复研究所联合医学院的研究团队开展了相关研究，试图阐明代谢酶在神经炎症中的作用，为 PD 治疗寻找新方向。该研究成果发表在《Cell Death and Disease》，为理解神经炎症的代谢调控网络提供了重要线索。
研究人员主要采用了免疫荧光染色、实时定量 PCR（qRT-PCR）、酶联免疫吸附测定（ELISA）、蛋白质免疫印迹（Western blot）、RNA 测序（RNA-SEQ）、染色质免疫沉淀（ChIP）以及 MPTP 诱导的 PD 小鼠模型等技术方法。其中，MPTP 模型用于模拟 PD 的神经炎症和神经元损伤，细胞培养实验则在体外验证 PHGDH 的功能，分子机制研究结合了代谢物检测和表观遗传分析。
PHGDH 在星形胶质细胞中的特异性表达及 MPTP 诱导上调
通过免疫荧光染色发现，生理条件下 PHGDH 主要表达于星形胶质细胞（GFAP+细胞），在神经元（NeuN+）和小胶质细胞（Iba-1+）中表达微弱。MPTP 注射后，黑质区星形胶质细胞内的 PHGDH 荧光强度显著增加，而小胶质细胞中未见明显变化，提示 PHGDH 可能特异性参与星形胶质细胞介导的神经炎症反应。
PHGDH 抑制减少星形胶质细胞促炎细胞因子表达
利用 PHGDH 特异性抑制剂 NCT-503 和 CBR-5884 处理原代星形胶质细胞，发现 LPS 刺激下 IL-1β 和 IL-6 的 mRNA 及蛋白水平显著降低，而 TNF-α 无明显变化。通过 siRNA 敲低 PHGDH 表达也得到了一致结果，表明 PHGDH 对促炎细胞因子的调控具有特异性，且不依赖于细胞毒性。
PHGDH 不影响炎症信号通路激活
机制研究显示，PHGDH 定位于星形胶质细胞胞质，且抑制 PHGDH 不影响 TLR4 下游信号分子（如 NF-κB、ERK、JNK）的磷酸化水平，也不阻止 NF-κB p65 亚基的核转位。这说明 PHGDH 并非通过调控炎症信号转导通路发挥作用，其机制可能与代谢或表观遗传相关。
PHGDH 通过维持 NADH 积累促进促炎细胞因子转录
RNA-SEQ 分析发现，PHGDH 抑制导致丝氨酸代谢下游的核苷酸代谢和谷胱甘肽代谢通路改变。进一步实验表明，补充 NADH 可完全逆转 PHGDH 抑制引起的 IL-1β 和 IL-6 表达下降，而补充 SAM、GSH、α-KG 等代谢物则无此效果。这证实 PHGDH 通过维持胞内 NADH 水平促进炎症因子转录。
PHGDH 通过 NADH - 组蛋白乙酰化轴调控细胞因子启动子
PHGDH 抑制导致星形胶质细胞内 NADH 水平降低，同时组蛋白 H3K9 和 H3K27 乙酰化修饰减少，ChIP 实验显示 IL-1β 和 IL-6 启动子区的 H3K9ac 和 H3K27ac 富集程度显著下降。补充 NADH 可恢复组蛋白乙酰化水平，提示 PHGDH 通过 NADH 促进组蛋白乙酰化酶活性，进而增强细胞因子基因转录。
PHGDH 抑制减轻神经毒性及体内神经炎症
体外实验表明，PHGDH 抑制星形胶质细胞的条件培养基可显著降低神经元凋亡率（TUNEL+细胞减少），且 NCT-503 对神经元无直接毒性。在 MPTP 小鼠模型中，抑制 PHGDH 可减少黑质区 TH+神经元丢失，降低星形胶质细胞活化标记物 GFAP 的表达，并减少脑内 IL-1β、IL-6 的 mRNA 和蛋白水平，证实其在体内的神经保护作用。
研究结论与意义
本研究首次揭示了 PHGDH 介导的丝氨酸合成通路在星形胶质细胞神经炎症中的关键作用：PHGDH 通过催化丝氨酸合成过程中的 NAD+/NADH redox 反应，维持胞内 NADH 水平，进而促进组蛋白 H3K9/H3K27 乙酰化，增强 IL-1β 和 IL-6 等促炎细胞因子的转录。抑制 PHGDH 可通过阻断 “NADH - 组蛋白乙酰化” 轴减轻神经炎症和神经毒性，为 PD 及其他神经炎症相关疾病提供了潜在治疗靶点。此外，研究还提示丝氨酸代谢与表观遗传的交互作用可能是调控中枢神经系统免疫反应的新机制，为开发代谢干预策略开辟了方向。
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