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癌细胞对压力的反应更加多样化。影响DNA复制的药物，或导致DNA直接损伤的辐射，会在多代细胞中产生日益多样化的后代。这增加了肿瘤的遗传复杂性，并促进了对治疗的耐药性的产生。苏黎世大学（UZH）的研究人员现在实时研究了细胞多样性的出现。
细胞是生命的最小单位。但即使在同一组织或器官中，它们也不尽相同。在细胞增殖过程中，新的变异不断出现。基因突变会改变DNA序列，而表观遗传变化则会影响基因活性。由此产生的细胞多样性是一把双刃剑：一方面，异质性有助于发育和适应压力。另一方面，它可能导致癌症等疾病或降低治疗效果。
实时追踪癌细胞如何发展
这些基因组和表观遗传控制的差异如何在细胞中产生，以及如何传递给子细胞和孙细胞，目前尚未得到详细研究。现在，苏黎世大学 (UZH) 的研究人员设计了一种方法，可以在显微镜下实时追踪细胞的发育过程以及细胞异质性在几代细胞中是如何产生的。
他们利用基于CRISPR的基因组编辑技术，将荧光标记物连接到两种蛋白质上：一种用于追踪DNA复制过程，另一种用于标记获得性DNA损伤。“这使我们能够在几代细胞中监测癌细胞如何应对不同的应激因素，以及这如何增加细胞群体内的异质性，”苏黎世大学疾病分子机制系博士生、该研究的共同第一作者Merula Stout说道。
子细胞在应激后发生显著变化
除了在显微镜下进行实时测量外，研究人员还检测了各种终点指标，例如子细胞和孙细胞中不同应激信号的强度。然后，他们将这些测量值叠加到观察到的相同细胞的发育轨迹上。“通过这种细胞谱系分析，我们能够证明，如果母细胞受到应激，子细胞在细胞分裂后就不再同步活动，”Stout 说道。
研究人员发现，DNA复制的开始和持续时间，以及调节细胞周期的蛋白质的产生等方面存在显著差异。这些差异在下一代细胞中持续存在，从而增加了细胞群体的异质性。因此，DNA损伤和压力不仅会产生短期后果，还会对细胞的多样性产生长期影响。
多个基因组拷贝促进治疗耐药性
计算机辅助细胞追踪技术也为了解细胞多倍体的产生提供了直接的见解。在这个过程中，癌细胞获得了多个基因组拷贝。这反过来又增加了遗传复杂性，使细胞能够更快地适应并发展出抗药性机制。
实时和终点测量相结合表明，不同的多倍体生成途径对基因组稳定性有不同的影响，从而影响细胞的适应性。“我们现在对拥有多个基因组拷贝的细胞是如何发育的有了更好的理解。我们的研究结果或许可以用来调节多倍体的发生方式，并更好地定制治疗方案，”苏黎世大学博士后兼共同第一作者Andreas Panagopoulos说道。
只是冰山一角
这项研究首次详细揭示了不同机制如何影响跨多??代细胞的遗传稳定性，并增强个体细胞间的异质性。由苏黎世大学教授Matthias Altmeyer领导的研究团队旨在与苏黎世大学的技术平台合作，进一步开发和自动化该方法。“对于主要关注单细胞和复杂异质性分析而非平均效应的研究问题，需要高通量获取大量数据，而人工智能的帮助或许能帮助分析这些数据。我们目前很可能只看到了冰山一角，”研究团队负责人Altmeyer说道。
Andreas Panagopoulos, Merula Stout et al. Multigenerational cell tracking of DNA replication and heritable DNA damage
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